Es wird uber die Synthese der Titelverbindung berichtet. Die Ergebnisse der Priifung auf antiallergische Wirksamkeit fir die bioisosteren Heterocyclen 8b und 8c wird mitgeteilt. Versuche, durch ON-Austausch zu 4-Pyridonen zu gelangen, werden beschrieben. Zur Darstellung von 8a wurden zwei Wege A und B eingeschlagen, die ausgehend vondem 4-Pyron-2-carbonsaureethylester 13) zur Schliisselverbindung, dem Nitril 7, fiihren sollten.Auf dem kurzeren Weg A bestand das Problem lediglich darin, das aus 1 gut zugangliche Amid 93) zu 7 zu dehydratisieren. 9 ist in den iiblichen Losungsmitteln sehr schwer loslich, so daB z.T. in Suspensionen gearbeitet werden muate. Alle Versuche (1.4-Toluolsulfonylchlorid/Pyridin/DMF4); 2. Acetanhydrid'); 3. POCl,/DMF6); 4. DiglymeA'aBH:);5. Oxalylchlorid/DMF8) und 6. HMPT9)) scheiterten jedoch.++ Herrn Prof. Dr. A. Kreutzberger mit den besten Wunschen zum 60. Geburtstag gewidmet.
Bei der Hanrzsch-Synthese werden neben den 1,4-Dihydropyridinen 1 die diastereomeren 1,2,3,4-Tetrahydropyrimidine 2 und 3 erhalten. Die Titelverbindungen werden zu den Pynmidinen 7 oxidiert. Photolyse von Id liefert das Dimer 10. k, M und k, 3d werden photochemisch zu den Bisnitrosophenylpyrimidinen 11 umgesetzt. Unter reduktiven Bedingungen werden aus k die Abbauprodukte 12 und l3 isoliert.In addition to the 1,4-dihydropyridines 1, the diastereomeric 1,2,3,4-tetrahydropyrimidines 2 and 3 are obtained by Hanfzsch synthesis. The title compounds are oxidized to yield the pyrimidines 7. The dimer 10 is formed on photolysis of Id. Compounds k, M and k, 3d are converted by irradiation to the bis(nitrosopheny1)pyrimidines 11. Under reductive conditions the degradation products U and W are isolated. 1887 studierte Lepetit) aus dem Laboratorium von Hanfzsch ,,das Verhalten der drei Nitrobenzaldehyde gegen Acetessigather und Ammoniak". Leperit stellte fest, daR nur mit 2-Nitrobenzaldehyd zwei Substanzen entstehen, und zwar beide in bemerkenswert besserer Ausbeute, wenn man aquimolare Mengen von Acetessigstiureethylester und 2-Nitrobenzaldehyd mit iiberschussigem Ammoniak reagieren labt. Fur die zuerst aus dem Reaktionsansatz kristallisierende Verbindung wurden aufgrund der Analyse die Summenformeln C19HmN405 oder CI9HzN4O5 diskutiert und die wassentoffirmere Formel fur wahrscheinlicher gehalten. Aus der Mutterlauge wurde das normale Hanrzsch-Produkt, 3,5-Diethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin (ld), isoliert. Wir interessierten uns fiir diese Arbeit, wed der korrespondierende Dimethylester lc, Nifedipin (Adalat8)4J), 1975 als Calciumantagonist zur Therapie koronarer Herzkrankheiten eingefiihrt wurde.Beim Nacharbeiten der von Leperit) angegebenen Vorschrift konnten wir jedoch durch fraktionierte Kristallisation drei Substanzen isolieren. Zunachst kristallisierten zwei Isomere der Summenformel &H2,$J4O6, danach Id. Demnach haben einerseits nvei + vorgetragen anliRlich der Tagung der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft, Regensburg, 25. 9. 1980.
Starting from the commercially available 6-methyl-2-pyridylamine (1) the pyrido[3,2-e][1,4]diazepine 14a was synthesized in 12 steps with 7% total yield. 14a, the N-methyl derivative 14b, the thiolactam 15a, the amidine 16, and the 1,2,4-triazole 17 were tested for anti-HIV-1-activity. None of the compounds tested possesses antiviral activity comparable to that of zidovudine (3'-azido-3'-desoxythymidine = AZT).
1983 berichtete Heber über die Umsetzung von 4‐Oxo‐4H‐chromen‐3‐carbaldehyd (1) mit β‐Aminocrotonsäurederivaten in Eisessig zu 1,4‐Dihydropyridinen. Experimentelle Angaben und analytische Daten fehlen jedoch ebenso wie die formelmäßige Kennzeichnung des Säurederivats. Bei der Reaktion von 4,5‐Dihydro‐4‐oxo‐pyrano[3,2‐b]indol‐3‐carbaldehyden mit β‐Aminocrotonsäureestern in Eisessig wurden Gemische von 1,2‐ und 1,4‐Dihydropyridinen erhalten, die sich sc trennen ließen; während der korrespondierende 2‐Carbaldehyd nur ein 1,4‐Dihydropyridin lieferte und dies auch in der Variante der Hantzsch‐Synthese nach O'Callaghan.
Bay-K-8644 (1) reagiert mit Pyidiniumbromidperbromid (PBPB) zurn anellierlen I.4-Dihydmpyridin (DHP)-lacton 7 und der qridiniumverbindung 8; rnit UV A-Licht entstehen danlus die 3-mdinole 10 und 11. Aus dem Diester-1.4-DHP 2 k6nnen mit PBPB das Monolacton 12, das Bislacton I3 und das Dibmmmethylderivat 14 isoliert werden. Das zu 1 isomere 1.2-DHP 4 liefert mit PBPB nur das Oxidationsprodukt 17, wtihrend das Diester-l.2-DHP 5 auSer dem Pyridin (Py) 18 zu den anellienen I&DHP-lactonen 19 und 24 Nhrt. Aus 24 wird durch Solvolyse 25 erhaIten. Ale DHP wer&n zu den konespondierenden Pyidinen dehydriert Durch anodische Oxidation werden die Halbstufenpotentiale Nr das System DHP/Py bestimmt, deren Awgigkeit von strukturellen Parametern wird diskutiert Bei der polampphischen Bestimmung des pyridinbislactons 16 entsteht in zweielektroniger Reaktion das IPDHP 13, was durch priipamive kathodische Reduktion bewiesen wird.Anellated Lactones from Bay-K-8644 and Dihydropyrldlne By-ProductsIn the Hantsch Synthesis Bay-K-8644 (1) reacts with pyridiniumbromide perbromide (PBPB) to yield the anellated 1.4-dihydro~dine @HP) laaone 7 and the pyridinium compound 8. whose irradiation with UV A-light leads to the 3-pyridinoles 10 and 11. The monolactone 12. the bislactone I3 and the dibromomethyl derivative 14 can be isolated h m the diester-l.4-DHP 2 with PBPB. The IJ-DHP 4, isomeric to 1. with PBPB only gives the oxidation product 17. while the diester-l.2-DHP 5 leads to the pyridine (Py) 18 as well as to the anellated 1.2-DHP-lactones 19 and 24.25 is obtained from 24 by solvolysis. All DHPs are dehydrogenated to the corresponding pyridines. The half-wave potentials of the DHP/Py system are determined by anodic oxidation and relationships to structural parameters are discussed. The 1.4-DHP I3 is formed in a two elecmnic reaction from the pyridine lactone 16 by polarographic assay. which is proven by preparative cathodic reduction Bei der Hantzsch-Synthese des Calcium-Agonisten Bay-K-8644 (1) entstehen als Nebenprodukte die symmetrischen 1 PDihydropyridine (DHP). der Diester 2 und die Dinitroverbindung 3, sowie die isomeren 12-DHP 4-62). COOMe NOz Schema 1Die Umsetzung der DHP-Ester 1.2,4 und 5 mit Pyridiniumbromidperbmmid (PBPB) hat sich als einfacher Zugang zu anellierten DHP-Lactonen bew&*').Aus 2 ist bereits sowohl das anellierte MonolactonU) als auch das Bislacton') dargestellt worden. Die Dehydrierungsprodukte der DHP-Lactone k6nnen als Neben-Metaboliten der DHP-Ester aufmten'). FUr die Nitro-DHF-Lactone sind Untersuchungen zur photochemischen Stabilitd) von Interesse.Bei der Reaktion von Bay-K-8644 (1) mit PBPB und Pyridin unter Young-Bedingungen3) werden zwei gelbe Produkte erhalten, von denen eines wasserlUslich ist und in alkalischer Usung eine tiefrote Farbe annimmt. Die im Vergleich zurn Fdukt schwerer 1Usliche gelbe Substanz enveist sich aufgrund der spektroskopischen Daten als das Nitro-1.4-DHP-Lacton 7.In einer kWich emhienenen Arbeit*) Uber die calciumagonistische Wirkung von Bay-K-8644 und vemandter Verbindungen wird da...
Es wird über Versuche berichtet, den Aldehyd 7 als Schlüsselverbindung zur Darstellung von möglicherweise antiallergisch aktiven Substanzen zu erhalten.
Es wird uber die Synthese von 2-(1H-Tetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-[l]benzofuro[3,2-b]pyran, -4-oxo-4H[ l]benzothieno[3,2-b]pyran und -4,5-dihydro-5-alkyl-4-oxo-pyrano[3,Z-b]indoIen berich-tet . Fused 2-Tetrazolyl-4-pyrones The synthesis of the 2-( 1H-tetrazol-5-yl)-4-0~0-4H-~l]benzofuro[3,2-b]pyrane, -4-oxo-4H-[ 11 benzothieno[3,2-b]pyrane and -4,5-dihydro-5-alkyl-4-oxopyrano[3,2-b]indoles is described. 4,5-Dihydro-5-methyl-4-oxo-pyrano[3,2-b]indol-2-carbonsaureza~3~besitzt eine bemerkenswerte antiallergische Wirkung. Im passiven cutanen Anaphylaxie-Test (PCA-Test) an Ratten betragt die Hemmung bei einer Gabe von 5 mg/kg ip 100 %, peroral 96 O/gZb). Im direkten Vergleich zeigt die Standardsubstanz, das Dinatriumsalz der Cromoglycinsaure (IntalB), bei 10 mglkg getestet, ip eine 89proz. Hemmung, peroral ist das Arzneimittel jedoch unwirksam. Doxantrazo14), ein 1H-Tetrazolyl-Derivat , ist dagegen auch oral wirksam (50proz. Hemmung bei 5 mg/kg). Mit dem Ziel, in moglichst niedriger Dosierung wirksame, oral anwendbare Pharmaka gegen allergisches Asthma zu entwickeln, haben wir linear anellierte, [3 ,Zb]-verknupfte 2-( lH-Tetrazol-5-yl)-4-pyrone des Benzo[b]furans, Benzo[b]thiophens und N-Alkyl-indols synthetisiert.Die Synthese und antiallergische Aktivitat der 4-Oxo-pyrano[3,2-b]indol-tetrazole 8c und 8d ist allerdings kiirzlich von der Warner-Lambert Companyzb) beschrieben worden. Die aus den 4-Pyron-2-carbonsaureethylestern lc, d durch Aminolyse zuganglichen -2-carbonsaureamideZb~ 3, wurden mit Tosylchlorid in DMF in Gegenwart von Pyridin zu den Nitrilen 7c und 7d dehydratisiert, die mit Natriumazid/wasserfreiem Aluminiumchlorid in THF zu den Tetrazolen cyclisierten. 8d hemmt selbst bei einer Dosierung von 1 mg/kg ip im PCA-Test zu 100 %, peroral gegeben, betragt die Hemmung bei einer Dosis von 5 mglkg allerdings nur 70 %.
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