The review highlights the evolution of ideas on the. mechanisms responsible for the 'development of membranous nephropathy(MN), glomerulopathy that is the most common cause of nephrotic syndrome in adults. Primary emphasis is placed on the primary form of MN. The important step to understanding the nature of this clinical and morphological form of glomerulonephritis is to create its animal model (Heymann nephritis), then to decipher the mechanisms of immune complex damage (complement activation,a role of cellular immunity), and to identify autoantigens responsible for the development of idiopathic MN in man (podocyteneutral endopeptidase, transmembrane M-type phospholipase A2 receptor, thrombospondin type-1 domain-containing 7A. The findings constituted the basis for developing current methods for the diagnosis and treatment of MN, including the pathogenetically sound inhibition of autoantibody production, as well as a molecular orientation effect on podocyte dysfunction.

Мембранозная нефропатия (МН) -наиболее частая причина развития нефротического син-дрома у взрослых. В обзоре отражена более чем 60-летняя история изучения данного забо-левания, представлена эволюция в понимании его патогенеза -от эксперимента к клинике. Благодаря созданию в 1959 г. животной моде-ли МН (активный и пассивный Хеймановский нефрит) был идентифицирован почечный аутоантиген -белок мегалин, экспрессируе-мый в ножковых отростках подоцитов. В ходе экспериментальных исследований подтверж-дено формирование иммунных комплексов in situ из циркулирующих антител к мегалину, что ведет к активации комплемента с обра-зованием в субэпителиальном пространстве мембраноатакующего комплекса, вызываю-щего сублетальное повреждение подоцитов с реорганизацией их актинового цитоскелета, диссоциацией белков щелевидной диафрагмы, приводящих к увеличению проницаемости фильтрационного барьера и развитию про-теинурии. Так понимание природы идиопа-тической МН эволюционировало от иммуно-комплексного гломерулярного повреждения к подоцитопатии, и был открыт путь для по-иска других подоцитсвязанных антигенов. Механизмы подоцитарного повреждения были признаны ключевыми в развитии идиопатиче-ской МН и у человека, но в течение многих лет проводился поиск отличных от мегалина анти-генных мишеней, поскольку человеческие по-доциты этот белок не экспрессируют. В первом десятилетии XXI в. такие аутоантигены были идентифицированы -нейтральная эндопепти-даза, трансмембранный М-типа рецептор фос-фолипазы А 2 , домен тромбоспондина 1-го типа, содержащий 7А, -и установлена ведущая роль аутоантител, направленных на эти подоци-тарные мишени. Новые знания легли в основу создания современных методов диагностики и лечения МН. М ембранозная нефропатия (МН), или мембранозный гломерулонефрит -вариант иммунокомплексного по-ражения клубочков почек с разви-тием большой протеинурии. Из всех вариантов гломерулярного повреждения МН служит самой частой причиной развития нефротического син-дрома у взрослых. Название заболевания отража-ет патологические изменения, выявляемые в тка-ни почки, -утолщение гломерулярной базальной мембраны вследствие депозиции иммунных ком-плексов под ножками подоцитов и интрамем-бранозного отложения матриксного материала, продуцируемого пораженными подоцитами. Гистологические признаки этого заболевания впервые описаны более 60 лет назад. Но и в новом тысячелетии оно продолжает активно изучаться. Основу формирования иммунных комплексов при идиопатической МН составляет образование аутоантител к внутренним антигенам клубочка; за последние десятилетия достигнуты большие успехи в их идентификации. Вторичная МН представляет собой результат специфического поражения клубочков иммунными комплексами, в которые включены экзогенные (вирусные, опу-холевые и др.) антигены. Обзор сфокусирован на эволюции представлений о механизмах развития идиопатической МН. Этапы изучения патогенеза мембранозной нефропатии Выявление характерных морфологических признаковЛогическим началом изучения МН стало призна-ние ее в качестве отдельной клинико-морфологи-ческой ...

Membranous nephropathy (MN) is one of the most common causes of nephrotic syndrome in adults and is classified as either primary (idiopatic) or secondary MN according to underlying etiology (the later result from some known disease such as systemic autoimmune diseases, infections, malignancies, drugs, etc). In recent years, phospholipase A2 receptor 1 (PLA2R) and thrombospondin type-1 domain-containing 7A (THSD7A) were identified as two major podocytic antigens involved in the pathogenesis of idiopatic MN (IMN). And the discovery of circulating antibodies specific for these target antigens has transformed the diagnostic workup and significally improved management of IMN. However why do such antibodies develop is not conclusively established. The role of underlying genetic factors is discussed. The review presents the results of recent studies, that have shown significant associations of specific genetic factors (particularly human leucocyte antigen class II and PLA2R1 genes) with IMN.

No abstract

Цель. Изучить в выборке российских пациентов ассоциации полиморфного маркера rs4664308 гена PLA2R1 с риском развития идиопатической мембранозной нефропатии (ИМН) и уровнями антител к трансмембранному рецептору фосфолипазы А2 М-типа (PLA2R).Материал и методы. Аллели и генотипы полиморфного маркера rs4664308 гена PLA2R1 идентифицировали у 70 пациентов с ИМН и в двух контрольных группах, в том числе у 100 доноров крови без заболеваний почек и 40 пациентов с другими морфологическими вариантами хронического гломерулонефрита (ХГН). У 33 больных ИМН проанализировали уровни антител к PLA2R в зависимости от носительства генотипов исследуемого полиморфного маркера.Результаты. В группе больных ИМН по сравнению со здоровыми донорами выявлено статистически значимое увеличение частоты аллеля А (81,5% и 59,5%, соответственно) и генотипа А/А (66% и 34%), которое ассоциировалось с повышенным риском развития ИМН у носителей аллеля А (отношение шансов [ОШ] 2,98; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,79-4,98) и генотипа А/А (ОШ 3,97; 95% ДИ 2,09-7,52). Среди больных ИМН доля носителей аллеля А и генотипа А/А оказалась статистически значимо выше, чем у пациентов с другими вариантами ХГН, а носительство этих генетических вариантов увеличивало риск развития ИМН примерно в 2,5 раза. В двух контрольных группах частота аллелей и генотипов исследуемого полиморфного маркера значимо не различалась. У больных ИМН с генотипом А/А антитела к PLA2R определялись недостоверно чаще, чем у носителей аллеля G (87,0% и 60,0%, соответственно, р=0,103).Заключение. Статистически значимые различия распределения аллелей и генотипов полиморфного маркера rs4664308 гена PLA2R1 у больных ИМН и лиц без данной патологии свидетельствуют об ассоциации исследуемого полиморфного маркера с развитием ИМН. Носительство аллеля А и генотипа А/А является фактором риска развития ИМН, а носительство аллеля G и генотипа G/G ассоциировано с низким риском развития этого заболевания.Ключевые слова. Идиопатическая мембранозная нефропатия, генетическая предрасположенность, полиморфный маркер rs4664308 гена PLA2R1, антитела к PLA2R.