Ключевые слова:гипоксия; антигипоксанты прямого энергизирующего действия; антигипоксанты непрямого энергизирующего действия; фармакологическая коррекция гипоксии. РезюмеВ обзоре изложены современные представления о фар-макодинамике основных групп антигипоксантов. На основании анализа данных литературы и собствен-ных экспериментальных исследований обсуждаются механизмы антигипоксической активности препара-тов прямого и непрямого энергизирующего действия. Рассматриваются вопросы клинической эффективно-сти и применения в медицинской практике лекарствен-ных препаратов с антигипоксической активностью. ВВЕДЕНИЕПриоритет в создании специфических фармако-логических средств для защиты от гипоксии принад-лежит отечественным ученым. Впервые это направ-ление стало разрабатываться в 60-е годы XX века на кафедре фармакологии Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова в Ленинграде под руко-водством профессора В. М. Виноградова. В те же годы был введен в употребление термин «антиги-поксанты». Первыми соединениями, которые стали называть антигипоксантами, были аминотиоловые производные, такие как гутимин [13].В последующие годы соединения иной химической структуры (цитохром С, убихинон, гипоксен, мекси-дол и др.) существенно расширили класс антигипок-сантов, и на сегодняшний день это уже достаточно внушительный самостоятельный класс фармаколо-гических веществ. В настоящее время обсуждение вопросов фармакологии антигипоксантов перестало носить сугубо экспериментально-теоретический ха-рактер. Накопленная база экспериментальных дан-ных, успешные клинические исследования позволили многим соединениям найти своё клиническое приме-нение [33, 34, 42, 45, 46, 47, 48, 49].Взгляд на то, какие именно лекарственные сред-ства можно отнести к собственно антигипоксантам, с течением времени претерпел ряд изменений. По-скольку главными показателями гипоксии являются нарушения энергетического обмена, то и защита организма от гипоксии должна заключаться, прежде всего, в восстановлении энергетического баланса клетки. Поэтому в настоящее время антигипоксан-тами принято называть вещества метаболического типа действия, способные корригировать наруше-ния энергетического обмена и их последствия и по-вышать тем самым устойчивость клеток, органов и организма в целом к недостатку кислорода и дру-гим воздействиям, нарушающим энергопродукцию [7, 18, 36, 43].Сегодня антигипоксанты все чаще назначают в составе комбинированной фармакотерапии при различных заболеваниях, сопровождаемых со-стояниями гипоксии и ишемии. Если очертить круг основных показаний к применению антигипоксан-тов, то можно выделить такие значимые направле-ния их использования, как нейропротекция, кар-диопротекция, гепатопротекция, гастропротекция, ангиопротекция.По механизму действия и месту приложения дей-ствия в системе внутриклеточного метаболизма антигипоксанты можно подразделять на вещества прямого и непрямого энергизирующего действия.

ВВеденИеСогласно современным представлениям, сво-бодные радикалы и другие активные формы кисло-рода (АФК) играют значительную роль в регуляции основных функций клетки, как в обычных условиях, так и при воздействии на клетку различных патоген-ных факторов. При этом следует отметить, что АФК в зависимости от силы воздействующего на клетку патогенного фактора могут выступать либо индукто-рами процессов адаптации, либо индукторами апоп-тоза. Кроме того, АФК способны оказывать прямое деструктивное действие на клеточные структуры, а также инициировать свободнорадикальное окис-ление липидов, белков, нуклеиновых кислот, что лежит в основе патогенеза многих заболеваний [24, 29, 30]. Свои физиологические и патологиче-ские эффекты АФК реализуют в тесном взаимодей-ствии с другими регуляторными факторами клетки, модулируя их активность [15, 39].Фармакологическая регуляция активности про-цессов свободнорадикального окисления (СРО) занимает важное место в современных медико-биологических исследованиях, поскольку позволяет проводить эффективную патогенетическую фарма-котерапию заболеваний, в генезе которых деструк-тивную роль выполняют АФК, например, при забо-леваниях, связанных с гипоксией и реоксигенацией, ишемией и реперфузией, дегенеративных пораже-ниях нервной системы и других [7, 14, 20]. Знание ключевых вопросов генерации АФК, их регулятор-ной и деструктивной роли в процессах клеточного метаболизма, функционирования антиокислитель-ной системы клетки необходимы для практической реализации возможности фармакологической регу-ляции СРО путем таргетного воздействия на отдель-ные компоненты и этапы этого процесса, что пред-полагает разработку новых лекарственных средств направленного действия и оптимизацию антиради-кальной и антиоксидантной фармакотерапии.

ГБОУ ВПО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, Смоленск, РоссияСтатья принята к печати 04.12.2015 Ключевые слова: kKeyword:mitochondrial ATP-dependent potassium channel (mitoК АТP ); hypoxia; ischemia. AAdsoras:This review is devoted to analysis of current research about the role of mitochondrial ATP-dependent potassium channel (mitoК АТP ) in the regulation of metabolic processes of the cell. The mechanisms of cell adaptation to hypoxia and ischemia involving mitoК АТP is considered in the article. The opportunity of pharmacological modulation of mitoК АТP activity to stimulate processes of cell adaptation to damaging factors is discussed. This approach seems promising for the development of effective pharmacotherapy of diseases which have in their pathogenesis the state of hypoxia and ischemia. ВВеденИеФункциональная активность митохондрий, как известно, во многом определяет жизнедеятель-ность клеток и всего организма. В эксперименталь-ных исследованиях показано большое значение нарушений функций митохондрий в развитии раз-личных патологических состояний [15,19,20,31]. Привычное представление о митохондриях как о специализированных органеллах, контролирую-щих энергетический обмен, в настоящее время до-полнилось представлением о них как об органел-лах, в которых заключены факторы, определяющие судьбу клетки [5,33,38]. На митохондриях сходится и регулируется большое количество сигнальных пу-тей, обеспечивающих как митохондриальный биоге-нез и пролиферацию клеток, так и, наоборот, запро-граммированную гибель клетки путем ограничения окислительно-восстановительных реакций. В мито-хондриях клеток обнаружены молекулярные структу-ры, участвующие в регуляции процессов клеточной адаптации к воздействию экстремальных факторов, включая состояния гипоксии и ишемии [10,25,27].Вопросы повышения резистентности организ-ма к развитию гипоксии и ишемии все больше при-влекают внимание ученых, поскольку эти состояния в той или иной мере сопутствуют течению многих за-болеваний, а также возникают в результате воздей-ствия на организм различных экстремальных факто-ров [3, 12,17,18,21,28]. В последние годы вскрыты фундаментальные механизмы формирования состо-яния гипоксии различного генеза и индуцируемых ею нарушений метаболических и функциональных процессов на уровне клетки и субклеточных струк-тур. В системной регуляции процессов адаптации клетки и всего организма к гипоксии выделен ряд регуляторных факторов, принимающих непосред-ственное участие в индукции механизмов адаптации [4, 8, 11,50]. Эти факторы могут выступать специ-фическими мишенями для воздействия фармаколо-

No abstract

The content of regulatory proteins involved in adaptation to hypoxia and ischemia was studied in brain rat homogenate under conditions of normoxia and after bilateral ligation of the common carotid arteries. Preconditioning with amtizole in combination with moderate hypoxia increased the levels of HIF-1α, erythropoietin, vascular endothelial growth factor under conditions of normoxia. During experimental ischemia, combined preconditioning led to stabilization of the content of these regulatory proteins at the level of intact control and to a decrease in glycogen synthase-3β kinase activity. This pattern of changes in regulatory proteins was noted during the early and late periods of preconditioning.

We studied combined effect of moderate hypoxia and compounds pQ-4, pQ-915, pQ-1032, and pQ-1104 on neurological deficit and survival of rats after bilateral ligation of common carotid arteries. Preconditioning including moderate hypoxia and treatment with compound pQ-4 produced a neuroprotective effect and increased animal survival during the early (by 51%) and late (by 33.5%) periods of modeled ischemia and reduced neurological deficit (by 50% and 41%, respectively). Moreover, this combination of preconditioning factors prevented postischemic excessive activation of free radical oxidation in brain hemispheres and blood serum.

Ключевые слова:митохондриальная синтаза оксида азота (mtNOS); митохон-дриальный оксид азота (NO); гипоксия; ишемия; адаптация. РезюмеВ механизмах регуляции процессов адаптации клетки к воздей-ствию экстремальных факторов активное участие принимает митохондриальная синтаза оксида азота (mtNOS). Она тес-но функционально взаимосвязана с другими регуляторными митохондриальными факторами и участвует в реализации ре-акций адаптации клетки на гипоксию, ишемию и другие пато-генные воздействия. В обзорной статье представлен анализ роли mtNOS в функционировании клетки в условиях гипок-сии, ее влияние на апоптоз. Рассматриваются комплексные механизмы адаптации клетки с участием митохондриального оксида азота (NO). Отмечается, что митохондриальный NO является модулятором клеточного дыхания, синтеза АТФ, ак-тивности митохондриальных АТФ-зависимых калиевых кана-лов, митохондриальной мегапоры и специфического белково-го фактора адаптации к гипоксии. Обсуждается возможность фармакологической регуляции активности mtNOS. Такой подход представляется перспективным направлением поис-ка новых лекарственных средств для фармакотерапии забо-леваний, в генезе которых имеют место состояния гипоксии и ишемии. Модулируя активность mtNOS и синтез митохон-дриального NO, можно регулировать гомеостаз клетки, напри-мер повышать резистентность к гипоксическому воздействию. MITOCHONDRIAL NITRIC OXIDE SYNTHASE AND ITS ROLE IN THE MECHANISMS Keywords: mitochondrial nitric oxide synthase (mtNOS); mitochondrial nitric oxide (NO); hypoxia; ischemia; adaptation. Abstract. Mitochondrial nitric oxide synthase (mtNOS) actively participates in mechanisms of regulation of cell adaptation to extreme factors. It is closely interacted with other mitochondrial regulatory factors and is involved in adaptation reactions of cells to hypoxia, ischemia and other pathogenic action. Analysis of the role of mtNOS in cell functioning in hypoxia condition and its influence on apoptosis is presented in the article. Complex mechanism of cell adaptation with participation of mitochondrial nitric oxide (NO) is considered. Mitochondrial NO is a modulator of cell respiration, synthesis of ATP, activity of mitochondrial ATP-sensitive potassium channels, mitochondrial megapore and the specific protein factor to hypoxia adaptation. The possibility of pharmacological regulation of mtNOS activity is discussed. This approach seems to be promising for searching of new drugs for the pharmacotherapy of diseases with hypoxia and ischemia in their pathogenesis. There is possible to regulate cell homeostasis, for example, resistance to hypoxia by modulating the activity of mtNOS and synthesis of mitochondrial NO. ВВЕДЕНИЕВопросы повышения устойчивости организма к со-стояниям гипоксии и ишемии приобрели большую на-учно-практическую значимость, поскольку эти состоя-ния в той или иной мере сопутствуют течению многих заболеваний [12,13,23,30,33]. В последние годы благодаря успехам молекулярной биологии и экспе-риментальной фармакологии вскрыты фундаменталь-ные механизмы метаболических и функ...

No abstract