Síntese e avaliação preliminar da atividade antinociceptiva de novas isoxazolil-aril-hidrazonas

Abstract

, 50670-901 Recife -PE, BrasilRecebido em 12/2/10; aceito em 6/7/10; publicado na web em 16/11/10 SYNTHESIS AND PRELIMINARY EVALUATION OF ANTINOCICEPTIVE ACTIVITY OF NOVEL ISOXAZOLYL-ARYL-HYDRAZONES. New 2-isoxazoline aldehydes were synthesized, in good yields, from cycloadduct of the 1,3-dipolar cycloaddition reaction between endocyclic enecarbamate and carboethoxyformonitrile oxide (CEFNO). Condensation of these 2-isoxazoline aldehydes with several phenyl-hydrazines produced new isoxazolyl-aryl-hydrazones, which showed low toxicity and excellent antinociceptive activity, when compared to dipyrone. The antinociceptive activity of isoxazolyl-aryl-hydrazones was performed using the acetic acid-induced mice abdominal constrictions test.Keywords: 2-isoxazoline aldehydes; hydrazones; antinociceptive activity. INTRODUÇÃOCiclo-oxigenase (COX) é a enzima chave envolvida na biossíntese de prostanoides (prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos), que são substâncias envolvidas em diversos processos fisiológicos, assim como em processos patológicos, como a inflamação. 1 Duas isoformas de COX são identificadas, uma forma constitutiva, conhecida como COX-1, e uma forma indutível, conhecida como COX-2, além da COX-3, uma variante da COX-1. Estas enzimas são sensíveis à inibição por substâncias anti-inflamatórias não esteroidais (AINEs).Parece evidente que COX-1 desempenha um papel chave na homeostase, enquanto que a COX-2 atua em condições patológicas como inflamação ou mesmo proliferação de câncer.AINEs clássicos agem como inibidores não seletivos da COX, sendo utilizados como anti-inflamatórios, analgésicos e antipiréticos, principalmente para tratar a inflamação crônica. No entanto, AINEs não seletivos podem causar efeitos colaterais relacionados com a inibição da COX-1 como, por exemplo, a irritação gastrointestinal, podendo levar à hemorragia ulcerativa. 2 Desta forma, a obtenção de inibidores seletivos para a COX-2 pode contornar ou minimizar esses efeitos colaterais.Por outro lado, substâncias oriundas da catálise da enzima 5-Lipooxigenase (5-LO), como o leucotrieno B 4 , também contribuem para a hiperalgesia durante a inflamação, por diminuir os limiares mecânicos e térmicos das Fibras C. 3 Pelas razões mencionadas acima, substâncias que inibem tanto a COX, quanto a 5-LO, se tornam alvos em química medicinal, visando o combate à dor, causada por processos inflamatórios.Substâncias que contêm em suas estruturas uma porção hidrazona têm sido relatadas na literatura como inibidores da COX e da 5-LO, apresentando, portanto, pronunciadas atividades analgésica e antiinflamatória. Muitas evidências relatadas na literatura demonstram que o grupamento hidrazona, presente em derivados fenil-hidrazonas, apresenta caráter farmacofórico para a inibição de COX. 4 Várias aril e acil-hidrazonas são relatadas na literatura, apresentando pronunciadas atividades analgésica e anti-inflamatória, além de outras atividades, como anticonvulsivante e antimicrobiana. 5 Recentemente, uma nova reação de cicloadição 1,3-dipolar foi desenvolv...

Synthesis and Antifungal Activity In Vitro of Isoniazid Derivatives against Histoplasma capsulatum var. capsulatum

“…The azomethine proton (-NHNACH-) formed is an important source for new drug development (9). In recent years, the hydrazones have received considerable attention for displaying a variety of biological activities, such as antituberculotic, antimicrobial (27), antitumor (28), analgesic (29), and anti-inflammatory (30) properties. Some of these compounds have been described as more efficient than standard antibiotics (27).…”

2‐Isoxazolines: A Synthetic and Medicinal Overview

“…Various other nitrogen‐containing five‐membered heterocyclic compounds such as triazole, [7–8] imidazole[1,2‐ a ]pyridine, [9–11] etc., have also been explored for their biological activity. Isoxazoline‐based molecules have attracted considerable attention because of their ability to generate various cyclic and acyclic compounds and diverse biological profiles such as anti‐inflammatory, [12] anticancer, [13] antifungal, [14] antibacterial, [15] antioxidant, [16] anti‐asthmatic, [17–18] antinociceptive, [19–20] hypoglycemic, [21] antimalarial, [22] antituberculosis, [23] and antithrombotic activity [24] . Some compounds with the isoxazoline pharmacophore are found to be highly active and recommended in drug discovery [6,25] such as roxifiban acetate ( 2 ) acting as glycoprotein IIb/IIIa antagonists, [26] ( S , R )‐3‐(4‐hydroxyphenyl)‐4,5‐dihydro‐5‐isoxazole acetic acid methyl ester (ISO‐1; 3 ) acting as an inhibitor of the proinflammatory cytokine MIF, [27–28] and glucose‐based spiro‐isoxazolines 4 acting as antidiabetic compounds [21] .…”