Rio de Janeiro RJRecebido em 1/3/01; aceito em 13/6/01 MEDICINAL CHEMISTRY OF N-ACYLHYDRAZONES: NOVEL LEAD-COMPOUNDS OF ANALGESIC, ANTIINFLAMMATORY AND ANTITHROMBOTIC DRUGS. In this article are described new bioactive N-acylhydrazone (NAH) derivatives, structurally designed as optimization of aryl hydrazones precursors planned by molecular hybridization of two 5-lipoxigenase inhibitors, e.g. CBS-1108 and BW-755c. The analgesic, antiedematogenic and anti-platelet aggregating profile of several isosteric compounds was investigated by using classic pharmacological assays in vivo and ex-vivo, allowing to identify new potent peripheric analgesic lead, a new anti-inflammatory and an antithrombotic agent. During this study was discovered dozen of active NAH compounds clarifying the structure-activity relationship for this series of NAH derivatives, indicating the pharmacophore character of the N-acylhydrazone functionality.Keywords: bioactive N-acylhydrazones derivatives; antiinflammatory, analgesic and antithrombotic properties; molecular hybridization and bioisosterism in drug design.
INTRODUÇÃOA Química Medicinal estuda as razões moleculares da ação dos fármacos 1 de maneira a descrever a relação entre a estrutura química e a atividade farmacológica, hierarquizando as diferentes contribuições funcionais. No contexto inverso, inclui-se o planejamento e o desenho estrutural de novas substâncias que possuam propriedades farmacoterapêuticas úteis, capazes de representarem novas entidades químicas, candidatas a protótipos de novos fármacos de uso seguro. Esta complexa tarefa envolve múltiplos fatores, responsáveis pela resposta terapêutica desejada e decorrentes da complexidade dos sistemas biológicos, abrangendo diversos conceitos de diferentes disciplinas, não podendo ser cumprida aleatoriamente. Heuristicamente para a identificação de um novo composto-protóti-po ou uma nova entidade química que possa representar novo candidato a fármaco, elege-se o melhor alvo-farmacológico para aquela aplicação terapêutica e, em função do nível de conhecimento estrutural disponível sobre este receptor, identifica-se a melhor estratégia para a construção da arquitetura molecular do novo ligante desejado. Diversas estratégias modernas de desenho molecular de novos protótipos são conhecidas 2 , em função do mecanismo de ação pretendido, seja inibição enzimática, reversível ou não, ou agonismo/antagonismo, competitivo ou não, do receptor, que dependem do nível de conhecimento de sua topografia.O conhecimento da topografia molecular tridimensional (3D) do receptor, especialmente do sítio de interação, permite o desenho de inibidores enzimáticos ou de antagonistas/agonistas de receptores, por processos de complementaridade molecular planejada, 3 que podem, por sua vez, discriminar entre interações ou ligações covalentes 4 . Quando não se conhece a estrutura do biorreceptor-alvo, a estratégia mais empregada fundamenta-se na variação da similaridade molecular do agonista natural de forma a que se identifique um análogo ativo 5 , reflexo de s...
