Um paradigma da química medicinal: a flexibilidade dos ligantes e receptores

Abstract

Recebido em 5/11/03; aceito em 19/7/04; publicado na web em 5/11/04 A MEDICINAL CHEMISTRY PARADIGM: LIGANDS AND RECEPTOR FLEXIBILITY. In general, molecular modeling techniques applied in medicinal chemistry have been static and drug based. However the active site geometry and the intrinsic flexibility of both receptor and ligand are fundamental properties for molecular recognition and drug action. As a consequence, the use of dynamic models to describe the ligand-receptor complex is becoming a more common procedure. In this work we discuss the relevance of considering the receptor structure in medicinal chemistry studies as well as the flexibility of the ligandreceptor complex.Keywords: lock and key model; induced fit; molecular dynamics. INTRODUÇÃOA Química Medicinal, de caráter multidisciplinar, engloba áreas como a farmacologia, a bioquímica, a química orgânica sintética e a química computacional, entre outras, na busca do desenvolvimento/ descoberta de novos fármacos 1,2 . De forma geral, a aplicação da modelagem molecular na quími-ca medicinal vem seguindo abordagens "estáticas" centradas principalmente nos ligantes (fármacos, "lead-compounds", etc), sendo exemplos clássicos a SAR 3 e a QSAR 4 . Estas estratégias de construção de modelos em química computacional sem a consideração direta das proteínas-alvo foram delimitadas, tanto pela pequena disponibilidade de estruturas 3D de receptores, quanto pelo elevado custo computacional necessário para se gerar relações quantitativas entre a estrutura e a atividade biológica, utilizando-se modelos dinâmicos. Este quadro vem se modificando com a ampliação do número de trabalhos utilizando outros tipos de metodologias capazes de produzirem modelos "dinâmicos" do complexo entre o ligante e sua proteí-na-alvo. Dentre estas podemos citar a QSAR-4D 5 , o "docking" flexível 6 , a dinâmica molecular 7-9 e o método de Monte Carlo 6,10 . Esta mudança no perfil dos modelos gerados por modelagem molecular está sendo possibilitada principalmente pela redução do custo computacional necessário à realização destes estudos, de forma que computadores pessoais já substituem eficientemente custosas estações de trabalho. Essa busca progressiva da consideração, tanto das proteínas-alvo quanto do aspecto dinâmico do complexo fármaco-receptor nos estudos de modelagem molecular baseia-se na idéia de que a desconsideração da estrutura do receptor, juntamente com a rigidez do sistema, acarretam em modelos incapazes de descrever os processos biológicos de interesse.Este trabalho se insere no contexto da retrospectiva da Química Medicinal no Brasil nos últimos 25 anos, traçada por Amaral e Montanari 2 em Química Nova, onde foram mencionados alguns desafios a serem enfrentados pelos Químicos Medicinais nos próxi-mos anos, tais como a necessidade de que as abordagens metodológicas sejam de domínio comum (livres); a avaliação de estruturas flexíveis; a simulação da permeabilidade de membranas; a predição da interação ligante-proteína; a determinação de estruturas de proteínas farmacologicamente ...

An Overview of the Different Types of Catalysts in Organic Synthesis

“…Esta mudança pode ser transmitida às subunidades vizinhas, induzindo na enzima um arranjo espacial preciso e específico responsável pelo processo catalítico. 63 A quimiosseletividade refere-se à seleção de um determinado grupo funcional presente no substrato. Se houver outros grupos no substrato, estes permanecerão inalterados frente à catálise enzimática.…”

Polímeros biomiméticos em química analítica. Parte 2: aplicações de MIP ("Molecularly Imprinted Polymers") no desenvolvimento de sensores químicos

“…As tentativas iniciais que testaram as propriedades de reconhecimento dos MIP, visando seu emprego na construção de sensores, incluem medidas elipsométricas em finas camadas de MIP impressas com Vitamina K 1 33 e estudos da permeabilidade de membranas com impressão molecular 34 . O primeiro sensor biomimético empregando MIP como elemento de reconhecimento foi um sensor de Tabela 1.…”

“…A partir deste ponto de vista, polímeros sintéticos com impressão molecular, mais conhecidos como MIP ("Molecularly Imprinted Polymers") têm atraído considerável atenção na última década, pois aparecem como uma ferramenta promissora para o desenvolvimento de sistemas com reconhecimento biomimético semelhante aos sistemas específicos enzima-substrato e/ou antígeno-anticorpo 1 . As vantagens dos MIP em relação aos materiais biológicos (enzimas e anticorpos) incluem fácil preparo, baixo custo; possibilidade de síntese em situações onde nenhuma biomolécula (receptor ou enzima) se encontra disponível ou quando elas possuem um alto preço e, resistência a ambientes adversos, nos quais biomoléculas naturais não resistiriam, como na presença de ácidos, bases, íons metálicos, solventes orgânicos, altas temperaturas e alta pressão 2,3 .…”

"Planejamento de quinonas com atividade tripanossomicida"

“…A descoberta e o desenvolvimento de inibidores de HIV-protease constituíram num sucesso da farmacologia e da biologia estrutural modernas, sendo um dos melhores exemplos de planejamento de fármacos baseados na estrutura do receptor (structure-based drug design) e utilizando-se de metodologias como cristalografia, RMN e modelagem molecular de forma a guiar a síntese de novos agentes terapêuticos [60] .…”

“…Hoje a química medical engloba áreas como a farmacologia, a bioquímica, a química orgânica sintética e a química computacional, entre outras, na busca do desenvolvimento e/ou descoberta de novos fármacos [60] .…”