Structure-Based Optimization of Azole Antifungal Agents by CoMFA, CoMSIA, and Molecular Docking

Sheng, Chunquan; Zhang, Wannian; Ji, Haitao; Zhang, Min; Song, Yuelin; Xu, Hui; Zhu, Jie; Miao, Zhenyuan; Jiang, Qixia; Yao, Jing; Zhou, Youjun; Zhu, Jin; Lü, Jing

doi:10.1021/jm051211n

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“…In fact the importance of charge transfer between azole derivatives and the iron atom of lanosterol 14α-desmethylase active site heme portion has already been reported. [24][25][26][27] Taken together, this analysis suggests that the dipole moment (JGI4) and the presence of the C-O fragment at topological distance of 06 and 07, that relates to OH in the most active compounds, are important for the largest activity of these compounds.…”

Section: B06[co] and B07mentioning

confidence: 80%

In vitro screening and chemometrics analysis on a series of azole derivatives with fungicide activity against moniliophthora perniciosa

Mota¹,

Barros²,

Castilho³

2010

J. Braz. Chem. Soc.

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Moniliophthora perniciosa, o agente causal da vassoura-de-bruxa do cacaueiro, diminuiu significativamente a produção de cacau, especialmente no estado da Bahia, a maior região produtora de cacau do continente americano. As formas de controle desenvolvidas até o momento têm baixa eficiência. Derivados de azol são ativos tanto in vitro quanto in loco contra M. perniciosa, porém não há um estudo sistemático sobre a atividade dos azóis contra este fitopatogeno. Dados biológicos, obtidos em um ensaio padronizado, foram utilizados para criação de modelos quimiométricos, que destacam características físico e estruturais importantes para a atividade fungicida de derivados de azol frente a M. perniciosa. De acordo com os modelos de PCA e SIMCA, características eletrônicas, representadas pelos descritores BEHe3 e JGI4, paralelamente à possibilidadde de realizar ligações de H e ausência de átomos de cloro, distantes de 6-8 ligações dos nitrogênios do anel azólico, parecem contribuir para atividade fungicida dos compostos estudados Moniliophthora perniciosa, the causal agent of witches' broom disease in Theobroma cacao, significantly decreased cacao production, especially in Bahia State, the largest cocoa producing of the American continent. Control programs developed so far have low efficiency. Azole derivatives are active both in vitro and in loco against M. perniciosa, however there is no comprehensive study on the activity of azoles against this phytopatogen. Standardized in vitro biological data were employed to develop supervised and unsupervised chemometric models that highlight physicochemical and structural features that are crucial for azole's fungicidal activity against M. perniciosa. Thus, PCA and SIMCA models suggest that electronegativity (BEHe3) and dipolar moment (JGI4), as well as H-bonding to M. pernciosa's lanosterol 14α-desmethylase active site and lack of Cl atoms 6 to 8 bonds from the azole's nitrogen atoms play a major role to azoles' fungicide activity.

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Section: B06[co] and B07mentioning

confidence: 80%

In vitro screening and chemometrics analysis on a series of azole derivatives with fungicide activity against moniliophthora perniciosa

Mota¹,

Barros²,

Castilho³

2010

J. Braz. Chem. Soc.

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“…On the basis of the three-dimensional model of lanosterol 14α-demethylase (CYP51) from C albicans constructed in previous studies [15][16][17][18] , a series of 2-aminotetralin compounds was designed and synthesized as antifungal agents. We hope that these compounds are able to interact with amino acid residues in the active site of CYP51 and avoid connection with the iron atom of heme, and therefore they can not only generate potent antifungal activity but attenuate severe toxicities of azoles.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

2-Amino-nonyl-6-methoxyl-tetralin muriate inhibits sterol C-14 reductase in the ergosterol biosynthetic pathway

et al. 2009

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Aim: To investigate the action mechanism of a novel chemical structural aminotetralin derivate, 2-Amino-Nonyl-6-Methoxyl-Tetralin Muriate (10b), against Candida albicans (C albicans) in the ergosterol biosynthetic pathway. Methods: Antifungal susceptibility test of 10b was carried out using broth microdilution method, the action mechanism of 10b against C albicans was investigated by GC-MS spectrometry and real-time RT-PCR assay, and cytotoxicity of 10b in vitro was assessed by MTS/ PMS reduction assay. Results: 10b reduced the ergosterol content markedly, and the 50% ergosterol content inhibitory concentration (ECIC 50 value) was 0.08 μg/mL. Although the sterol composition of 10b-grown cells was completely identical with that of erg24 strain, the content of ergosta-8,14,22-trienol in 10b-grown cells was much higher than that in erg24 strain. Real-time RT-PCR assay revealed a global upregulation of sterol metabolism genes. In addition, the 50% inhibitory concentration (IC 50 value) of 10b was 11.30 μg/mL for murine embryonic fibroblasts and 35.70 μg/mL for human normal liver cells. Conclusion: 10b possessed a mode of action different from that of azoles and morpholines, whose targets were sterol C-14 reductase (encoded by ERG24 gene) and sterol C-5 desaturase (encoded by ERG3) related enzyme. Although 10b seemed to reduce MTS/PMS reduction in a dose dependent manner, IC 50 value for mammalian cells was much higher than 50% minimum inhibitory concentration (MIC 50 ) value for C albicans. This indicates that the formulation is preliminarily safe and warrants further study for possible human applications.

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“…[1][2][3] Por exemplo, cerca de 90% dos pacientes com HIV têm pelo menos um episódio de candidíase oral, cujo tratamento pode gerar gastos superiores a 55 mil dólares por pessoa. 4,5 Os fármacos de escolha para tratamento dessa infecção pertencem à classe dos derivados azólicos, que exercem sua função biológica através da inibição competitiva da enzima lanosterol 14a desmetilase (CYP51).…”

Section: Introductionunclassified

“…1,13 Entretanto, essa abordagem é limitada pela ausência de informações estruturais da enzima lanosterol 14a-desmetilase de C. albicans.…”

Section: Introductionunclassified

Estudos de QSAR 2D baseados em descritores topológicos e fragmentos moleculares para uma série de derivados azólicos ativos contra Candida albicans

2012

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Recebido em 29/3/11; aceito em 5/9/11; publicado na web em 30/9/11 2D-QSAR STUDIES BASED ON TOPOLOGICAL DESCRIPTORS AND MOLECULAR FRAGMENTS FOR A SERIES OF AZOLE DERIVATIVES ACTIVE AGAINST Candida albicans. Azole derivatives are the main therapeutical resource againstCandida albicans infection in immunocompromised patients. Nevertheless, the widespread use of azoles has led to reduced effectiveness and selection of resistant strains. In order to guide the development of novel antifungal drugs, 2D-QSAR models based on topological descriptors or molecular fragments were developed for a dataset of 74 molecules. The optimal fragment-based model (r 2 = 0.88, q 2 = 0.73 and r 2 pred = 0.62 with 6PCs) and descriptor-based model (r 2 = 0.82, q 2 = 0.79 and r 2 pred = 0.70 with 2 PCs), when analysed synergically, suggested that the triazolone ring and lipophilic properties are both important to antifungal activity.Keywords: antifungal; azole derivatives; QSAR. INTRODUÇÃODurante as últimas duas décadas, o risco de infecções causadas pela levedura patogênica C. albicans tornou-se cada vez mais comum, especialmente em pacientes imunocomprometidos.1-3 Por exemplo, cerca de 90% dos pacientes com HIV têm pelo menos um episódio de candidíase oral, cujo tratamento pode gerar gastos superiores a 55 mil dólares por pessoa. 4,5 Os fármacos de escolha para tratamento dessa infecção pertencem à classe dos derivados azólicos, que exercem sua função biológica através da inibição competitiva da enzima lanosterol 14a desmetilase (CYP51).6 Em função da ampla utilização desses medicamentos, observa-se uma redução na eficácia e aparecimento de cepas resistentes. 7,8 Dentre os principais mecanismos de resistência conhecidos em espécies de Candida estão: superexpressão de bombas de efluxo, diminuindo o acúmulo intracelular do fármaco; alterações na afinidade entre os derivados azólicos e alvo macromolecular, em decorrência de mutações envolvendo o gene ERG11, o qual codifica a enzima lanosterol 14a desmetilase.9-12 Como alternativa para superar esses problemas estão sendo desenvolvidos novos derivados azólicos ativos contra cepas resistentes.Estratégias de planejamento baseado na estrutura do alvo terapêu-tico são amplamente utilizadas pelas grandes indústrias farmacêuticas para identificar moléculas protótipo cuja potência e seletividade devem ser otimizadas através da satisfação de exigências estéreas e eletrônicas presentes apenas no alvo macromolecular.1,13 Entretanto, essa abordagem é limitada pela ausência de informações estruturais da enzima lanosterol 14a-desmetilase de C. albicans.14 A fim de contornar essa restrição, técnicas de modelagem por homologia têm sido empregadas.14,15 Contudo, a baixa identidade sequencial entre as proteínas molde e a proteína alvo, aproximadamente 30%, impede que informações detalhadas sobre a disposição espacial dos resíduos-chave para o reconhecimento molecular sejam identificadas de forma inequívoca. 16 desenvolveram modelos de QSAR 2D, por regressão linear múltipla, que destacam a capacidade de descri...

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Structure-Based Optimization of Azole Antifungal Agents by CoMFA, CoMSIA, and Molecular Docking

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In vitro screening and chemometrics analysis on a series of azole derivatives with fungicide activity against moniliophthora perniciosa

In vitro screening and chemometrics analysis on a series of azole derivatives with fungicide activity against moniliophthora perniciosa

2-Amino-nonyl-6-methoxyl-tetralin muriate inhibits sterol C-14 reductase in the ergosterol biosynthetic pathway

Estudos de QSAR 2D baseados em descritores topológicos e fragmentos moleculares para uma série de derivados azólicos ativos contra Candida albicans

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