Estudos de QSAR 2D baseados em descritores topológicos e fragmentos moleculares para uma série de derivados azólicos ativos contra Candida albicans

Abstract

Recebido em 29/3/11; aceito em 5/9/11; publicado na web em 30/9/11 2D-QSAR STUDIES BASED ON TOPOLOGICAL DESCRIPTORS AND MOLECULAR FRAGMENTS FOR A SERIES OF AZOLE DERIVATIVES ACTIVE AGAINST Candida albicans. Azole derivatives are the main therapeutical resource againstCandida albicans infection in immunocompromised patients. Nevertheless, the widespread use of azoles has led to reduced effectiveness and selection of resistant strains. In order to guide the development of novel antifungal drugs, 2D-QSAR models based on topological descriptors or molecular fragments were developed for a dataset of 74 molecules. The optimal fragment-based model (r 2 = 0.88, q 2 = 0.73 and r 2 pred = 0.62 with 6PCs) and descriptor-based model (r 2 = 0.82, q 2 = 0.79 and r 2 pred = 0.70 with 2 PCs), when analysed synergically, suggested that the triazolone ring and lipophilic properties are both important to antifungal activity.Keywords: antifungal; azole derivatives; QSAR. INTRODUÇÃODurante as últimas duas décadas, o risco de infecções causadas pela levedura patogênica C. albicans tornou-se cada vez mais comum, especialmente em pacientes imunocomprometidos.1-3 Por exemplo, cerca de 90% dos pacientes com HIV têm pelo menos um episódio de candidíase oral, cujo tratamento pode gerar gastos superiores a 55 mil dólares por pessoa. 4,5 Os fármacos de escolha para tratamento dessa infecção pertencem à classe dos derivados azólicos, que exercem sua função biológica através da inibição competitiva da enzima lanosterol 14a desmetilase (CYP51).6 Em função da ampla utilização desses medicamentos, observa-se uma redução na eficácia e aparecimento de cepas resistentes. 7,8 Dentre os principais mecanismos de resistência conhecidos em espécies de Candida estão: superexpressão de bombas de efluxo, diminuindo o acúmulo intracelular do fármaco; alterações na afinidade entre os derivados azólicos e alvo macromolecular, em decorrência de mutações envolvendo o gene ERG11, o qual codifica a enzima lanosterol 14a desmetilase.9-12 Como alternativa para superar esses problemas estão sendo desenvolvidos novos derivados azólicos ativos contra cepas resistentes.Estratégias de planejamento baseado na estrutura do alvo terapêu-tico são amplamente utilizadas pelas grandes indústrias farmacêuticas para identificar moléculas protótipo cuja potência e seletividade devem ser otimizadas através da satisfação de exigências estéreas e eletrônicas presentes apenas no alvo macromolecular.1,13 Entretanto, essa abordagem é limitada pela ausência de informações estruturais da enzima lanosterol 14a-desmetilase de C. albicans.14 A fim de contornar essa restrição, técnicas de modelagem por homologia têm sido empregadas.14,15 Contudo, a baixa identidade sequencial entre as proteínas molde e a proteína alvo, aproximadamente 30%, impede que informações detalhadas sobre a disposição espacial dos resíduos-chave para o reconhecimento molecular sejam identificadas de forma inequívoca. 16 desenvolveram modelos de QSAR 2D, por regressão linear múltipla, que destacam a capacidade de descri...

Oral carriage of Candida species in HIV-infected patients during highly active antiretroviral therapy (HAART) in Belém, Brazil

“…3,13 The development of azole antifungals was a great advance in the treatment of fungal infections, but their widespread use in the treatment of immunocompromised patients has increased the number of strains resistant to these antifungal agents, mainly the non-albicans Candida species. 14 Since the spread of the AIDS epidemic in the early 1980s, the treatment for HIV infection has evolved considerably with the development of antiretroviral therapies. Highly active antiretroviral therapy (HAART) is now the gold standard for treating the disease and has increased the survival rates and improved the quality of life of patients with HIV.…”

Quimioinformática: Uma Introdução

“…Nas últimas duas décadas, foram publicados artigos de revisão sobre QSAR/QSPR, 14,15 artigos abordando metodologias de QSAR/ QSPR, [16][17][18][19][20] e de suas aplicações, [21][22][23][24] além de revisões sobre modelagem molecular [25][26][27][28] em língua portuguesa. Contudo, não existe até o presente momento nenhum artigo científico que apresente a quimioinformática ao público acadêmico e científico em português.…”