Coronavirus disease 2019 (COVID-19), caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), has received global attention due to the serious threat it poses to public health. Since the outbreak in December 2019, millions of people have been affected and its rapid global spread has led to an upsurge in the search for treatment. To discover hit compounds that can be used alone or in combination with repositioned drugs, we first analyzed the pharmacokinetic and toxicological properties of natural products from Brazil’s semiarid region. After, we analyzed the site prediction and druggability of the SARS-CoV-2 main protease (Mpro), followed by docking and molecular dynamics simulation. The best SARS-CoV-2 Mpro complexes revealed that other sites were accessed, confirming that our approach could be employed as a suitable starting protocol for ligand prioritization, reinforcing the importance of catalytic cysteine-histidine residues and providing new structural data that could increase the antiviral development mainly against SARS-CoV-2. Here, we selected 10 molecules that could be in vitro assayed in response to COVID-19. Two compounds (b01 and b02) suggest a better potential for interaction with SARS-CoV-2 Mpro and could be further studied.
Leishmaniasis is a tropical disease found in more than 90 countries. The drugs available to treat this disease have nonspecific action and high toxicity. In order to develop novel therapeutic alternatives to fight this ailment, pteridine reductase 1 (PTR1) and dihydrofolate reductase-thymidylate synthase (DHF-TS) have been targeted, once Leishmania is auxotrophic for folates. Although PTR1 and DHFR-TS from other protozoan parasites have been studied, their homologs in Leishmania chagasi have been poorly characterized. Hence, this work describes the optimal conditions to express the recombinant Lc PTR1 and Lc DHFR-TS enzymes, as well as balanced assay conditions for screening. Last but not the least, we show that 2,4 diaminopyrimidine derivatives are low-micromolar competitive inhibitors of both enzymes ( Lc PTR1 Ki = 1.50–2.30 µM and Lc DHFR Ki = 0.28–3.00 µM) with poor selectivity index. On the other hand, compound 5 (2,4-diaminoquinazoline derivative) is a selective Lc PTR1 inhibitor (Ki = 0.47 µM, selectivity index = 20).
Recebido em 9/12/08; aceito em 14/4/09; publicado na web em 22/9/09 QSAR 3D STUDIES OF A SERIES OF HUMAN BUTYRYLCHOLINESTERASE INHIBITORS. Alzheimer's disease (AD) is considered the main cause of cognitive decline in adults. The available therapies for AD treatment seek to maintain the activity of cholinergic system through the inhibition of the enzyme acetylcholinesterase. However, butyrylcholinesterase (BuChE) can be considered an alternative target for AD treatment. Aiming at developing new BuChE inhibitors, robust QSAR 3D models with high predictive power were developed. INTRODUÇÃOA doença ou mal de Alzheimer (DA), descrita primeiramente por Alois Alzheimer 1 acomete cerca de 37 milhões de pessoas em todo o mundo, 2 sendo considerada a principal causa de declínio cognitivo em adultos.3 De fato, 50 a 70% dos casos de demência entre idosos acima de 65 anos está relacionada à DA e aproximadamente 5% desta população será afetada pelo mal de Alzheimer. 4 De acordo com a OMS, a prevalência da doença dobra a cada 5 anos, passando de 3% aos 70 anos para 20-30% aos 85 anos.3 Dessa forma, esperase que o número de casos aumente para 114 milhões até 2050.5 De fato, em função do número crescente de pacientes com DA, os custos diretos e indiretos associados ao tratamento dessa doença são de, no mínimo, 100 bilhões de dólares, nos EUA. 2O mal de Alzheimer caracteriza-se por diversos eventos metabólicos que culminam no aparecimento dos sinais característicos da doença. Entre esses eventos estão a deposição de placas de proteínas insolúveis b-Amiloides (Ab), como resultado do metabolismo anormal da proteína precursora de b-Amiloide (PPA) e formação de emaranhados neurofibrilares, em função do colapso do citoesqueleto neuronal, decorrente da hiperfosforilação da proteína Tau, em regiões do lobo temporal e neocórtex.6 Soma-se a isso, o processo de disfunção simpática e neuroquímica relacionada à redução da atividade colinérgica central. 7 Como consequência desses eventos neuropatológicos, há perda de memória, grandes variações de humor, depressão associada a distúrbios de linguagem, perda de poder de julgamento etc.Atualmente, as principais estratégias terapêuticas para o tratamento de DA baseiam-se na hipótese colinérgica ou na hipótese amiloide. De acordo com a hipótese colinérgica, processos neurodegenerativos levam à destruição de neurônios colinérgicos da região frontal do cérebro resultando em déficit da transmissão colinérgica central, 4 provocando declínio cognitivo e perda da capacidade de execução das tarefas diárias, redução da atenção e da memória.8-10 Segundo a hipótese da cascata amiloide, os níveis elevados de proteínas insolúveis b-Amiloides (Ab) são responsáveis pela formação de placas amiloides e emaranhados neurofibrilares que estão relacionados com morte celular, processos inflamatórios, demência e DA.11 Embora o desenvolvimento de fárma-cos que bloqueiem ou revertam a formação de proteínas insolúveis bAmiloides seja uma área de grande interesse, 12,13 as terapias disponíveis atualmente para o tratamento ...
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