Membranous nephropathy: integrating basic science into improved clinical management

Abstract

Idiopathic membranous nephropathy (INM) remains a common cause of the nephrotic syndrome in adults. The autoimmune nature of IMN was clearly delineated in 2009 with the identification of the glomerular-deposited IgG to be a podocyte receptor, phospholipase A2 receptor (PLA2R) in 70% to 75% of cases. This anti-PLA2R autoantibody, predominantly the IgG4 subclass, has been quantitated in serum using an enzyme-linked immunosorbent assay and has been used to aid diagnosis and monitor response to immunosuppressive therapy. In 2014, a second autoantigen, thrombospondin type 1 domain-containing 7A (THSD7A), was identified. Immunostaining of biopsy specimens has further detected either PLA2R or THSD7A antigen in the deposited immune complexes in 5% to 10% of cases autoantibody seronegative at the time of biopsy. Therefore, the term IMN should now be superseded by the term primary or autoimmune MN (AMN) (anti-PLA2R or anti-THSD7A positive) classifying ∼80% to 90% of cases previously designated IMN. Cases of secondary MN associated with other diseases show much lower association with these autoantibodies, but their true incidence in secondary cases still needs to be defined. How knowledge of the autoimmune mechanism and the sequential measurement of these autoantibodies is likely to change the clinical management and trajectory of AMN by more precisely defining its diagnosis, prognosis, and treatment is discussed. Their application early in the disease course to new and old therapies will provide additional precision to AMN management. We also review innovative therapeutic approaches on the horizon that are expected to lead to our ultimate goal of improved patient care in A(I)MN.

Membranous Nephropathy: Approaches to Treatment

“…5) [72] and has been the subject of recent reviews [73,74]. Increasing or persistently elevated anti-PLA 2 R levels suggest that development of spontaneous remission is unlikely and support early initiation of immunosuppressive treatment.…”

Anti-Phospholipase A2 Receptor Antibodies as Diagnostic Modality in Primary Idiopathic Membranous Nephropathy

“…Therefore, assessment of both circulating anti-PLA2R antibody and PLA2R in biopsy samples will facilitate better categorization of patients with prognostic and therapeutic implications. Immunostaining by other newly discovered autoantibodies like thrombospondin type 1 domain-containing 7A (THSD7A) may help further characterize the heterogeneous nature of membranous nephropathy [22][23][24] Limitations of The Study The study was limited by heterogeneous population within the groups of secondary MN and non-membranous etiologies. Besides, evenly matched biopsy and serological numbers may have provided optimal results.…”

Evolution in the Understanding of Idiopathic Membranous Nephropathy Pathogenesis: From Experimental Models to the Clinic

“…Более поздние исследования показали, что у жи-вотных с ингибированной активностью С6 (необ-ходимого компонента для формирования МАК) не развивается протеинурия при последующем воспроизведении у них МН [24]. В настоящее вре-мя получены убедительные свидетельства ключе-вой роли С5b-9 МАК в механизмах повреждения почек при МН [25][26][27]. Образованный на мембра-не подоцитов С5b-9 МАК вызывает сублетальное повреждение подоцитов через генерацию реак-тивных кислородных радикалов и протеиназ, расщепляющих компоненты мембран, актива-цию стресса эндоплазматического ретикулума, реорганизацию активного цитоскелета, диссо-циацию основных структурных белков щелевид-ной диафрагмы путем прямого цитопатического действия (рисунок).…”

“…Расшифровка молекулярных механизмов по-вреждения подоцитов при МН послужила аргу-ментом в пользу применения ряда препаратов, непосредственно воздействующих на подоцит с восстановлением его структуры и функции [27]. В частности, циклоспорин помимо иммуно-супрессивного действия блокирует в подоците кальцинейрин и тем самым препятствует де-фосфорилированию белка синаптоподина, что обеспечивает стабилизацию α-актинового ци-тоскелета подоцита и в конечном итоге улуч-шает его функцию, снижает протеинурию [29,30].…”

“…Важную роль в продукции нефритогенных ан-тител играет Th2-цитокинзависимая активация CD20 + B-лимфоцитов, в связи с чем теоретически обосновано применение при идиопатической МН анти-CD20 + B-клеточных моноклональных анти-тел (ритуксимаба) [27,33]. …”