Insulin Sensitizer, Troglitazone, Directly Inhibits Aromatase Activity in Human Ovarian Granulosa Cells

Mu, Yiming; Yanase, Toshihiko; Nishi, Yoshihiro; Waseda, Naoko; Oda, Tanaka; Tanaka, Atsushi; Takayanagi, Ryoichi; Nawata, Hajime

doi:10.1006/bbrc.2000.2701

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“…Thiazolidinediones, such as troglitazone, improve insulin sensitivity and have been used as treatments for type 2 diabetes and polycystic ovarian syndrome (PCOS). Not only does troglitazone inhibit estradiol production in granulosa cells (Mu et al 2000), it also inhibits androgen production in ovarian theca cells (Schoppee et al 2002). This is consistent with the finding that PCOS patients treated with troglitazone (200-400 mg) had significantly decreased plasma concentrations of androgens and estrogens after 3 months (Dunaif et al 1996).…”

Section: What Does Mechanism Tell Us About Health Effects?supporting

confidence: 85%

“…Recent studies suggest a link between MEHP activity as a peroxisome proliferator and its toxic effect on the granulosa cell (Mu et al 2000(Mu et al , 2001Rubin et al 2000). Peroxisome proliferators exert their effects by activating the peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs), members of the nuclear receptor superfamily.…”

Section: Ppar Activation In Granulosa Cellsmentioning

confidence: 99%

“…PPARγ ligands such as troglitazone and 15d-PGJ2 inhibit aromatase expression level and activity in human breast adipose stromal cells (Rubin et al 2000). The PPARγ ligand troglitazone also inhibits aromatase activity and mRNA level in cultured human ovarian granulosa cells, and PPARγ and RXR ligands act synergistically to inhibit aromatase in these cells (Mu et al 2000(Mu et al , 2001. Maloney and Waxman (1999) showed that MEHP activates mouse and human PPARα and γ in a COS-1 cell-based transient trans-activation assay.…”

Section: Ppar Activation In Granulosa Cellsmentioning

confidence: 99%

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Mechanisms of phthalate ester toxicity in the female reproductive system.

Lovekamp-Swan

Davis

2003

Environ Health Perspect

570

288

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Phthalates are high-production-volume synthetic chemicals with ubiquitous human exposures because of their use in plastics and other common consumer products. Recent epidemiologic evidence suggests that women have a unique exposure profile to phthalates, which raises concern about the potential health hazards posed by such exposures. Research in our laboratory examines how phthalates interact with the female reproductive system in animal models to provide insights into the potential health effects of these chemicals in women. Here we review our work and the work of others studying these mechanisms and propose a model for the ovarian action of di-(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP). In vivo, DEHP (2 g/kg) causes decreased serum estradiol levels, prolonged estrous cycles, and no ovulations in adult, cycling rats. In vitro, monoethylhexyl phthalate (MEHP; the active metabolite of DEHP) decreases granulosa cell aromatase RNA message and protein levels in a dose-dependent manner. MEHP is unique among the phthalates in its suppression of aromatase and in its ability to activate peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs). We hypothesize that MEHP activates the PPARs to suppress aromatase in the granulosa cell. MEHP-, PPAR alpha-, and PPAR gamma-specific ligands all similarly decreased estradiol production and RNA message levels of aromatase in vitro. Our model shows that MEHP acts on the granulosa cell by decreasing cAMP stimulated by follicle stimulating hormone and by activating the PPARs, which leads to decreased aromatase transcription. Thus, the environmental contaminant DEHP, through its metabolite MEHP, acts through a receptor-mediated signaling pathway to suppress estradiol production in the ovary, leading to anovulation.

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Section: What Does Mechanism Tell Us About Health Effects?supporting

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Section: Ppar Activation In Granulosa Cellsmentioning

confidence: 99%

Section: Ppar Activation In Granulosa Cellsmentioning

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Mechanisms of phthalate ester toxicity in the female reproductive system.

Lovekamp-Swan

Davis

2003

Environ Health Perspect

570

288

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“…The sequences of the sense/antisense primers to amplify a 987-bp cDNA fragment of aromatase cytochrome P-450 were 5ЈCGG CCT TGT TCG TAT GGT CA 3Ј/5ЈGTC TCA TCT GGG TGC AAG GA 3Ј. 36 The primers to amplify cDNA fragments of estrogen receptor-␣ and -␤ and progesterone receptor were provided by Ulrich Gottwald and Holger Hess-Stumpp, Schering AG, Berlin, Germany (estrogen receptor ␣: 5ЈGCA GAC AGG GAG CTG GTT CA3Ј/ 5ЈGCC TTT GTT ACT CAT GTG CC3Ј; estrogen receptor ␤: 5ЈGGC AAC TAC TTC AAG GTT TCG AG3Ј/5ЈACT GAG ACT GTG GGT TCT GGG AG3Ј; progesterone receptor: 5ЈTTA CCA TGT GGC AGA TCC CAC AG3Ј/ 5ЈACC ATC CCT GCC AAT ATC TTG GG3Ј). The housekeeping gene for BiP protein was used as a positive control for successful reverse transcription and to exclude genomic contamination by using primers in two different exons (5ЈTAC ACT TGG TAT TGA AAC TG/ 3ЈGGT GGC TTT CCA GCC ATT C).…”

Section: Reverse Transcriptase-polymerase Chain Reaction (Rt-pcr)mentioning

confidence: 99%

Identification of an Invasive, N-Cadherin-Expressing Epithelial Cell Type in Endometriosis Using a New Cell Culture Model

Zeitvogel

Baumann

Starzinski‐Powitz

2001

The American Journal of Pathology

239

226

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“…Des résultats similaires ont été obtenus sur les cellules de la thèque chez la truie [8,9]. De façon paradoxale, chez des patientes atteintes du syndrome des OPK, les cellules de la granulosa montrent, au contraire, une inhibition de la sécrétion de progestérone et d'oestradiol en pré-sence de troglitazone [7,10]. Cette action inhibitrice de la troglitazone serait due à une baisse de l'activité des enzymes de la stéroïdogenèse (3-β-hydroxystéroïde-déshydrogénase ou 3-βHSD et aromatase) plutôt qu'à une action directe de PPARγ sur les promoteurs des gènes correspondants.…”

Section: Pparγ Joue Un Rôle Dans La Reproductionunclassified

Un rôle pour PPARγ dans la reproduction ?

Froment¹,

Gizard

Staels

et al. 2005

Med Sci (Paris)

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PPARγ est un récepteur nucléaire de la famille des peroxysome proliferator-activated receptors dont font égale-ment partie PPARα et PPARβ/δ. Il est activé par fixation de ligands naturels comme certains acides gras polyinsaturés et des métabolites des prostaglandines. Il peut éga-lement être activé par des composés synthétiques de la famille des thiazolidinediones (TZD), tels que la rosiglitazone, la pioglitazone ou la troglitazone. Après liaison au récepteur, les TZD augmentent la sensibilité des cellules à l'action de l'insuline, en particulier par leur action au niveau des cellules adipeuses. Rosiglitazone et pioglitazone sont d'ailleurs couramment utilisées dans le traitement de la résistance à l'insuline associée au diabète de type II. Depuis la découverte des PPAR en 1990 [1], de nombreuses fonctions leur ont été associées. En effet, outre son rôle de sensibilisateur à l'action de l'insuline, PPARγ s'est aussi révélé être un régulateur de la masse adipeuse, de la prolifération cellulaire [2], ainsi qu'un modulateur des réactions inflammatoires. On sait maintenant que PPARγ est également exprimé dans les tissus impliqués dans la reproduction: gonades (ovaire, testicule), utérus, glande mammaire, prostate, hypophyse, et au niveau du système nerveux central [3][4][5] (Tableau I, Figure 1). À ce titre, il joue peutêtre un rôle dans le lien qui existe entre le métabolisme énergétique et la reproduction chez les mammifères femelles, comme dans le cas du syndrome des ovaires polykystiques (OPK) qui est majoritairement associé à une résistance à l'action de l'insuline. PPARγ joue un rôle dans la reproductionDurant ces deux dernières années, plusieurs équipes ont montré l'expression de PPARγ dans l'hypophyse (souris, mouton) [5, 6] et l'hypothalamus (rat) [5]. Une action > Depuis quelques années, de nouvelles molé-cules de la famille des thiazolidinediones (TZD) sont utilisées dans les traitements du diabète de type II. Les TZD améliorent également certaines maladies secondaires fréquemment associées à la résistance à l'insuline comme le syndrome des ovaires polykystiques chez la femme. L'action de ces molécules passe par leur fixation sur le PPARγ (peroxysome proliferator-activated receptor γ), récepteur nucléaire largement présent dans le tissu adipeux, capable de fixer les acides gras à longue chaîne ainsi que leurs dérivés comme certaines prostaglandines. On sait depuis peu que le PPARγ est aussi fortement exprimé dans l'ovaire, ce qui soulève la question du mécanisme d'action des TZD dans le traitement de ces maladies ovariennes: indirect, via une amélioration générale de la sensibilité à l'insuline, ou bien direct? PPARγ joue également un rôle dans la survie embryonnaire et foetale à travers sa fonction dans la maturation du placenta. Ces résultats récents suggèrent donc une influence importante des ligands naturels de PPARγ, comme les acides gras à longue chaîne et leurs dérivés, sur la fertilité chez la femme, et leurs implications, en général, dans les interactions entre métabolisme énergétique et reproduc...

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Insulin Sensitizer, Troglitazone, Directly Inhibits Aromatase Activity in Human Ovarian Granulosa Cells

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Mechanisms of phthalate ester toxicity in the female reproductive system.

Mechanisms of phthalate ester toxicity in the female reproductive system.

Identification of an Invasive, N-Cadherin-Expressing Epithelial Cell Type in Endometriosis Using a New Cell Culture Model

Un rôle pour PPARγ dans la reproduction ?

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