Estudos de QSAR 3D para um conjunto de inibidores de butirilcolinesterase humana

Abstract

Recebido em 9/12/08; aceito em 14/4/09; publicado na web em 22/9/09 QSAR 3D STUDIES OF A SERIES OF HUMAN BUTYRYLCHOLINESTERASE INHIBITORS. Alzheimer's disease (AD) is considered the main cause of cognitive decline in adults. The available therapies for AD treatment seek to maintain the activity of cholinergic system through the inhibition of the enzyme acetylcholinesterase. However, butyrylcholinesterase (BuChE) can be considered an alternative target for AD treatment. Aiming at developing new BuChE inhibitors, robust QSAR 3D models with high predictive power were developed. INTRODUÇÃOA doença ou mal de Alzheimer (DA), descrita primeiramente por Alois Alzheimer 1 acomete cerca de 37 milhões de pessoas em todo o mundo, 2 sendo considerada a principal causa de declínio cognitivo em adultos.3 De fato, 50 a 70% dos casos de demência entre idosos acima de 65 anos está relacionada à DA e aproximadamente 5% desta população será afetada pelo mal de Alzheimer. 4 De acordo com a OMS, a prevalência da doença dobra a cada 5 anos, passando de 3% aos 70 anos para 20-30% aos 85 anos.3 Dessa forma, esperase que o número de casos aumente para 114 milhões até 2050.5 De fato, em função do número crescente de pacientes com DA, os custos diretos e indiretos associados ao tratamento dessa doença são de, no mínimo, 100 bilhões de dólares, nos EUA. 2O mal de Alzheimer caracteriza-se por diversos eventos metabólicos que culminam no aparecimento dos sinais característicos da doença. Entre esses eventos estão a deposição de placas de proteínas insolúveis b-Amiloides (Ab), como resultado do metabolismo anormal da proteína precursora de b-Amiloide (PPA) e formação de emaranhados neurofibrilares, em função do colapso do citoesqueleto neuronal, decorrente da hiperfosforilação da proteína Tau, em regiões do lobo temporal e neocórtex.6 Soma-se a isso, o processo de disfunção simpática e neuroquímica relacionada à redução da atividade colinérgica central. 7 Como consequência desses eventos neuropatológicos, há perda de memória, grandes variações de humor, depressão associada a distúrbios de linguagem, perda de poder de julgamento etc.Atualmente, as principais estratégias terapêuticas para o tratamento de DA baseiam-se na hipótese colinérgica ou na hipótese amiloide. De acordo com a hipótese colinérgica, processos neurodegenerativos levam à destruição de neurônios colinérgicos da região frontal do cérebro resultando em déficit da transmissão colinérgica central, 4 provocando declínio cognitivo e perda da capacidade de execução das tarefas diárias, redução da atenção e da memória.8-10 Segundo a hipótese da cascata amiloide, os níveis elevados de proteínas insolúveis b-Amiloides (Ab) são responsáveis pela formação de placas amiloides e emaranhados neurofibrilares que estão relacionados com morte celular, processos inflamatórios, demência e DA.11 Embora o desenvolvimento de fárma-cos que bloqueiem ou revertam a formação de proteínas insolúveis bAmiloides seja uma área de grande interesse, 12,13 as terapias disponíveis atualmente para o tratamento ...

Selection of 2D/3D molecular descriptors and QSAR modeling of aromatic Morita–Baylis–Hillman adducts with leishmanicidal activities

“…Thus, it 5, 9, 13, 20, 22, 25, 28 a 0.857 0.906 0.849 3, 5, 9, 14, 20, 21, 25 0.869 0.916 0.844 2, 5, 7, 14, 18, 26, 32 0.828 0.898 0.893 3, 7, 9, 14, 17, 27, 31 0.855 0.906 0.857 1, 3, 6, 11, 19, 23, 31 0.863 0.898 0.905 32, 10, 15, 20, 2, 28, 6 0.864 0.904 0.816 4, 5, 10, 16, 18, 22, 27 0.823 0.890 0.906 3, 8, 9, 11, 17, 21, 24 0.828 0.880 0.909 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13 can provide information about the tridimensional coordinates of atoms (Strandsls, 2007). These descriptors are directly related to the form and volume occupied by a molecule, where higher values can represent the total occupation of the binding site on biological target (Freitas et al, 2009). The regression vector to indicates that higher values for this descriptor increase the activity.…”

Estudos de QSAR 2D baseados em descritores topológicos e fragmentos moleculares para uma série de derivados azólicos ativos contra Candida albicans

“…Durante o desenvolvimento do modelo, foram eliminados progressivamente os descritores com contribuição desprezível para o vetor de regressão, 32,36,37 de forma que o modelo final contém apenas 15 das 25 variáveis originais (em destaque na Tabela 3). O melhor modelo apresenta ajuste e consistência interna comparáveis aos do melhor modelo de HQSAR (r 2 = 0,82 e q 2 (LOO) = 0,79 com 2 PCs) (Figura 3), porém com capacidade preditiva superior (r 2 pred = 0,70), sugerindo que descritores topológicos são úteis não só para compreensão das relações entre a estrutura química e a atividade biológica dos compostos do grupo treino, mas também de moléculas congêneres não utilizadas na calibração dos modelos de QSAR.…”

Quimioinformática: Uma Introdução

“…Nas últimas duas décadas, foram publicados artigos de revisão sobre QSAR/QSPR, 14,15 artigos abordando metodologias de QSAR/ QSPR, [16][17][18][19][20] e de suas aplicações, [21][22][23][24] além de revisões sobre modelagem molecular [25][26][27][28] em língua portuguesa. Contudo, não existe até o presente momento nenhum artigo científico que apresente a quimioinformática ao público acadêmico e científico em português.…”