Natural and semi-synthetic clerodanes of Croton cajucara and their cytotoxic effects against ehrlich carcinoma and human K562 leukemia cells

Abstract

O diterpeno clerodano trans-desidrocrotonina (1), constituinte majoritário de Croton cajucara, tem sua ocorrência correlacionada com o uso dessa planta na medicina popular. Investigações fitoquímicas levaram ao isolamento dos metabólitos 1, cajucarinolida (6), isocajucarinolida (7), trans-crotonina (2), trans-cajucarina B (3), cis-cajucarina B (4), transcajucarina A (5), N-metiltirosina, ácido vanílico e ácido 4-hidróxi-benzóico. 6 e 7 foram sintetizados em bons rendimentos através da oxidação de 1 com oxigênio-singlete. Todos os clerodanos foram ensaiados frente a células da leucemia humana K562 e do carcinoma de Ehrlich. Os efeitos inibitórios do crescimento celular foram dependentes da dose para os ensaios com o carcinoma de Ehrlich com IC 50 = 166 μM (1), 164 μM (2), 65 μM (6) e 10 μM (7). Além disso, atividade citotóxica moderada foi observada contra as células da leucemia K562 com IC 50 = 38 μM (3), 33 μM (5), 36 μM (6) e 43 μM (7). Os 6 e 7 semi-sintéticos mostraram resultados semelhantes quando comparados com os correspondentes clerodanos naturais.The clerodane-type diterpene, trans-dehydrocrotonin (1) the major component of Croton cajucara has shown striking correlation with its therapeutic use in traditional folk medicine. Phytochemical investigations led to the isolation of the metabolites 1, cajucarinolide (6), isocajucarinolide (7), trans-crotonin (2), trans-cajucarin B (3), cis-cajucarin B (4), trans-cajucarin A (5), N-methyltyrosine, vanillic acid and 4-hydroxy-benzoic acid. 6 and 7 were synthesized in good yield by regiospecific oxidation of 1 using singlet-oxygen. All clerodanes were studied for their cytotoxic effects against human K562 leukemia and Ehrlich carcinoma cells. Ehrlich carcinoma assays with IC 50 = 166 μM (1), 164 μM (2), 65 μM (6) and 10 μM (7) related to cell growth inhibitory effects were dose dependent. Furthermore, moderate cytotoxic activity against K562 leukemia cells was observed with IC 50 = 38 μM (3), 33 μM (5), 36 μM (6) and 43 μM (7). The semi-synthetic 2, 6 and 7 showed similar results when compared to the corresponding natural clerodanes.

Anticancer activity of flavonol and flavan-3-ol rich extracts fromCroton celtidifoliuslatex

“…Specifically, diterpenes from Croton zambesicus leaves showed cytotoxic activity in HeLa (IC 50 ¼ 36.2 mg/mL), HL-60 (IC 50 ¼ 28.9 mg/mL) and WI-38 (IC 50 ¼ 32.6 mg/mL) cells (Block et al, 2004). Also, clerodanes obtained from Croton cajucara bark were cytotoxic to EAC (IC 50 ¼ 52.2 mg/mL) and K562 (IC 50 ¼ 14.9 mg/mL) cells (Maciel et al, 2007).…”

“…Indeed, the study of traditional indigenous medical practices in Southern Brazil indicated ethno-medicinal uses of Croton celtidifolius for the treatment of certain tumors (Maciel et al, 2007).…”

Uma revisão das atividades biológicas da trans-desidrocrotonina, um produto natural obtido de Croton cajucara

“…Em decorrência da importância farmacológica da DCTN, bem como do seu elevado teor de isolamento (Maciel et al, 1998a;Maciel et al, 2000), vários pesquisadores reportaram a obtenção de derivados deste clerodano, tais como: a CTN-derivado (obtida da DCTN por hidrogenação catalítica) (Maciel et al, 2002a;Maciel et al, 2000;Grynberg et al, 1999), os butenolídeos cajucarinolida (CJCR) e isocajucarinolida (ICJCR) (obtidos pela fotooxidação da subunidade furânica) (Maciel et al, 2002a;Maciel et al, 2007), os álcoois derivados DCTN-OL (DCTN reduzida com NaBH 4 , na posição-2) e DCTN-tri-OL (DCTN reduzida com LiAlH 4 , na posição-2 e com abertura da subunidade lactona) e a amida derivado DCTN-2-ona-20-amida Anazetti et al, 2003;Anazetti et al, 2004;Melo et al, 2004) (Figura 2). Dentre estes derivados, a CTN e os clerodanos-butenolídeos CJCR e ICJCR se destacam por serem de ocorrência natural, tendo sido isolados como constituintes minoritários das cascas do caule do Croton cajucara (Maciel et al, 1998a,b).…”

“…Este resultado sugere que o tratamento com a DCTN prolonga a sobrevida dos animais com S-180 ou CE devido a uma ação direta sobre o tumor do α-TNF secretado na área de crescimento celular do tumor, de forma semelhante àquela do taxol (Mullins et al, 1997). A citotoxicidade dos clerodanos-butenolídeos CJCR e ICJCR foi avaliada em células de carcinoma de Ehrlich e os valores de IC 50 foram de 22,4 μg/mL (65 μM) e 3,5 μg/mL (10 μM), respectivamente (Maciel et al, 2002a;Maciel et al, 2007). A Tabela 1 mostra resumidamente os resultados citotóxicos e atividade antitumoral da DCTN e seus derivados semi-sintéticos em células de carcinoma de Ehrlich e em camundongos com sarcoma 180 ou carcinoma de Ehrlich.…”

Aplysfistularine: a novel dibromotyrosine derivative isolated from Aplysina fistularis

“…29 Topoisomerase II inhibitors with anticancer and antiviral potential are important targets in the development of new drugs. 30 In an attempt to discover new topoisomerase inhibitors, many classes of natural products have been tested and described in the literature, including flavonoids, 31 biflavonoids, 32 diterpenes, 33 triterpenoids, 34 estilbenoids, 35 alkaloids, [36][37][38][39] naphtodianthrones, 40 naphtoquinones, 41 binaphtoquinones, 42 polyunsaturated fatty acids, 43 derivatives of the chromone nucleus, and many substances isolated from plants. 44 In medicine, compounds from the anthracycline and epipodophylotoxin classes stand out as potent topoisomerase II inhibitors.…”