Atropoisomerismo: o efeito da quiralidade axial em substâncias bioativas

Abstract

Recebido em 26/9/05; aceito em 30/3/06; publicado na web em 26/9/06 ATROPISOMERISM: THE EFFECT OF THE AXIAL CHIRALITY IN BIOACTIVE COMPOUNDS. Atropisomerism is a special kind of stereoisomeric relationship that arises from the freezing of a certain conformation of an organic molecule, associated with a high rotational barrier about a single covalent bond. Atropisomerism has been originally described in orto-functionalyzed biphenyl derivatives, but a lot of other organic functionalities can present this structural phenomenon, characterized by the presence of chiral properties in compounds that don't present classical stereogenic centers. Atropisomeric compounds, intermediates and catalysts have well-know importance in organic synthesis, but the influence of the axial chirality in substances able to modulate biological systems is still not very exploited in drug design and development. In this context, the present account describes the importance of this structural property in the medicinal chemistry of different classes of bioactive compounds or therapeutic agents, emphasizing how atropisomerism could affect the molecular recognition of a ligand or a prototype by the target bioreceptor.Keywords: atropisomerism; atropisomerism of drugs; stereoselective molecular recognition. INTRODUÇÃOO fenômeno conhecido como atropoisomerismo, denominação oriunda da palavra grega atropos (i.e. sem rotação), é atribuído a um tipo de estereoisomerismo característico de sistemas onde a rotação livre em torno de uma ligação simples é impedida, produzindo uma barreira energética suficientemente elevada, de modo a permitir o isolamento ou simplesmente a detecção dos diferentes rotâmeros, chamados atropoisômeros 1,2 . Este tipo de isomeria axial é caracterizada pela atividade ótica promovida por um eixo de ligação, não necessitando que a substância apresente carbono estereogênico como elemento de quiralidade. O fenômeno foi observado pela primeira vez por Christie e Kenner 3 , após a resolução dos atropoisômeros do ácido 6,6'-dinitro-2,2'-difênico 1, os quais não se mostraram interconversíveis à temperatura ambiente (Figura 1).A nomenclatura de substâncias que apresentam quiralidade axial pode ser atribuída como R ou S pela aplicação das regras de prioridade de Cahn-Ingold-Prelog 4,5 , conforme exemplificado na Figura 2. A partir da projeção da estrutura vista na direção do eixo de ligação do sistema bifenílico, deve-se definir a ordem de prioridade dos grupos funcionais, iniciando por aqueles mais próximos ao observador e, em seguida, atribuir a configuração absoluta R ou S com base no sentido da rotação produzida quando se caminha do substituinte de maior prioridade para o de menor prioridade. Apesar de ser opcional, a descrição da configuração absoluta de estereoisômeros atropoisoméricos deve ser acompanhada pela introdução do prefixo a, i.e. aR ou aS, visando distinguí-los de outros tipos de compostos oticamente ativos. De maneira alternativa, os compostos atropoisoméricos podem ser vistos como hélices e suas configurações descritas...

Effect of pequi shell ethanolic extract on glutathione reductase activity in rats exposed to doxorubicin cardiotoxicity

“…According to the authors, the pre-treatment with antioxidants induced a reduction in DOX cardiotoxicity because the study drug decreases free radicals generation. These effects may be attributed to antagonistic stereoisomers, such as flavonoid stereoisomers (Santos et al, 2007).…”

Química e farmacologia de quimioterápicos antineoplásicos derivados de plantas

“…74 Portanto, evidencia-se a necessidade do anel piperidínico na conformação em cadeira (21 e seu atropoisômero 22) para atividade anticancerígena da vimblastina (Figura 4). 75 Outro alcaloide natural isolado da C. roseus com atividade antimitótica pronunciada é a vincristina que, assim como a vimblastina, ocorre em quantidades diminutas no vegetal (2,5 x 10 -4 % do peso seco das folhas) e apesar de possuírem características químicas bem semelhantes, apresentam propriedades antitumorais e toxicidades diferenciadas. A estrutura molecular de ambas é formada por núcleos diméricos e assimétricos compostos por uma unidade di-hidroindólica, vindolina, conectada por ligação C-C em uma unidade indólica, catarantina.…”

Atropisomerism in N1‐aryl Substituted 3,4‐dihydropyrimidin‐2(1H)‐thiones

“…It occurs because the biological processes offer a high degree of stereospecificity, influencing both pharmacodynamic and pharmacokinetic aspects of the drug action [6] . Atropisomerism is a type of isomerism due to the steric or electronic constraints around a single bond producing a barrier to free rotation in the range of 20 to 50 kcal/mol [7] and eventually the isomers can be isolated [8] . The stereochemical consequences of hindered rotation about a single bond have a dramatic effect on the pharmacological effects of a drug [8–9] .…”