Обзор посвящен анализу нарушений иммунитета при раке предстательной железы и возможности иммунотерапии его восстанавливать для уничтожения опухоли. В первой части обзора анализируется противораковый иммунный цикл и его регуляторы CTLA-4 и PD-1. Этот цикл состоит из семи этапов: 1 - высвобождение антигенов опухоли; 2 - захват антигенов; 3 - антигенпрезентация и активация CTL; 4 - перемещение CTL с кровотоком к месту локализации опухоли; 5 - инфильтрация опухоли CTL; 6 - распознавание раковых клеток CTL; и 7 - уничтожение раковых клеток. Далее рассматривается способность опухоли иммуноредактировать противораковый цикл с помощью: 1 - выставления не-иммунногенных антигенов или апоптотической гибели без высвобождения антигенов; 2 - увеличения продукции IDO, антивоспалительных цитокинов, CTLA-4, PD-1 и PD-L1/PD-L2, привлечения MDSC, Tregs и М2 макрофагов для нарушения процесса антиген-презентации и снижения активности и выживаемости СТL; 3 - разрушения хемокинов CX3CL1, CXCL9, CXCL10 и CCL5 и выделения VEGF для ослабления миграции CTL в опухоль; и 4 - уменьшения количества MHCI для снижения распознавания раковых клеток СТL. Эти механизмы обеспечивают выживание опухоли при иммунной атаке. Проведён анализ технологий иммунотерапии рака: 1 - технологии прямого стимулирования антиопухолевого иммунитета, такие как вакцины и CTL/TIL; 2 - технологии имитации ключевых этапов цикла против рака, такие как лимфоциты с модифицированным TCR и CAR-T клетки; 3 - технологии ингибирования иммуносупрессии, такие как ингибиторы PD-1 и CTLA-4; и 4 - комбинированные технологии из двух и более технологий. Уже сегодня иммунотерапия демонстрирует потенциал одного из самых эффективных способов лечения рака, в первую очередь, благодаря использованию иммунитета самого больного. Это порождает надежду на то, что иммунотерапия, по мере своего совершенствования, сможет полностью и безопасно уничтожить рак. The review focused on analysis of immunity disorders in prostate cancer and capabilities of immunotherapy for recovering the immunity to destroy the tumor. The first part of the review analyzed the anticancer immune cycle and its regulators, CTLA-4 and PD-1. This cycle consists of seven stages: 1) releasing tumor antigens; 2) capturing antigens; 3) antigen presentation and CTL activation; 4) CTL transportation with blood flow to the tumor site; 5) CTL infiltration of the tumor; 6) CTL recognition of cancer cells; and 7) destruction of cancer cells. Then the authors addressed the tumor capability for immunoediting the anticancer cycle by 1) presentation of non-immunogenic antigens or apoptotic death without releasing antigens; 2) increasing production of IDO, the anti-inflammatory cytokines, CTLA-4, PD-1, and PD-L1/PD-L2, and engaging MDSC, Tregs, and M2 macrophages to disrupt the antigen presentation process and reduce the CTL activity and survival; 3) destruction of the chemokines, CX3CL1, CXCL9, CXCL10, and CCL5 and release of VEGF to reduce CTL migration to the tumor; and 4) reducing the amount of MHCI to restrict the CTL recognition of cancer cells. These mechanisms ensure the tumor survival during the immune attack. The following technologies of anti-cancer immunotherapy were analyzed: 1) direct stimulation of anti-tumor immunity, for instance with vaccines and CTL/TIL; 2) mimicking key stages of the anti-cancer cycle, for instance, using lymphocytes with modified TCR and CAR-T cells; 3) inhibition of immunosuppression, for instance, with PD-1 and CTLA-4 inhibitors; and 4) combinations of two or more of these technologies. Already now immunotherapy demonstrates its potentiality as a most effective anti-cancer treatment largely due to using the patient’s own immunity. This gives rise to the hope that as immunotherapy is enhanced it will be able to completely and safely destroy cancer.
Иммунотерапия обеспечивает значительный прогресс в лечении рака, однако, не у всех, и не всегда. В обзоре мы кратко проанализировали основные методы иммунотерапии рака и обозначили новый подход для повышения их эффективности. Проблему иммунотерапии рака мы рассмотрели через призму концепции адаптации к факторам среды. В контексте этой концепции высокая выживаемость опухолевой клетки может быть обусловлена адаптацией к лекарствам и агрессивным факторам иммунитета, таким как свободные радикалы и воспалительные цитокины. В онкологической клинике врач с помощью иммунотерапии пытается усилить иммунитет больного. Эта тактика оправдана, если удается увеличить силу иммунной атаки до уровня, который убивает опухоль. Но если стимулирование иммунитета недостаточно сильное, чтобы убить опухолевую клетку, это приводит к дополнительной адаптации опухоли и повышению ее устойчивости. Отсюда следует важная для клиники гипотеза: снизить выживаемость опухолевых клеток можно с помощью нарушения ее механизмов адаптации. Концепция адаптации предлагает два способа решения: 1) блокировать активацию генов и синтез белков, необходимых для формирования адаптивного системного структурного следа (ССС); и 2) прекратить действие адаптирующих факторов, и благодаря этому вызвать исчезновение ССС, дезадаптацию и утрату опухолью приобретенной устойчивости. Применительно к иммунотерапии рака второй способ порождает, на первый взгляд абсурдную идею, «отключить» иммунную систему на период до стадии дезадаптации опухоли, и только затем применить иммунотерапию к утратившим устойчивость опухолевых клеток. Эта гипотеза нуждается в проверке, но уже сейчас с ней согласуются косвенные данные. Снижение адаптивной устойчивости опухолевых клеток могло бы существенно увеличить антиопухолевый потенциал иммунотерапии рака. Immunotherapy provides significant progress in treatment of cancer although not for all and not always. In this review, we briefly analyzed major immunotherapies for cancer and outlined a new approach to improve their effectiveness. We examined the issue of cancer immunotherapy through the prism of the concept of adaptation to environmental factors. In the context of this concept, the high survival rate of tumor cells may be due to cell adaptation to drugs and aggressive immunity factors, such as free radicals and inflammatory cytokines. In the oncological clinic, physicians try to enhance the patient’s immunity with immunotherapy. This tactic is warranted if the physician would manage to increase the potency of immune attack to a level that kills the tumor. However, if the enhanced power of immunity attack is insufficient to kill a tumor cell, the tumor may additionally adjust and stabilize. Therefore, a clinically important hypothesis ensues: the tumor cell survival may be impaired by disrupting its adaptive mechanisms. The concept of adaptation offers two options: 1) to block activated synthesis of the genes and proteins that are required for formation of an adaptive systemic structural trace (SST) and 2) to stop the action of adapting factors, and, thereby, to erase the SST and induce maladaptation with loss of the acquired resistance of the tumor. With regard to cancer immunotherapy, the second option creates, at the first glance, an absurd idea, to “turn off” the immune system for a period preceding the stage of tumor maladaptation, and only then to apply immunotherapy to the tumor cells that have become less resistant. This hypothesis needs to be verified but some indirect data are already consistent with it. Reducing the adaptive resistance of tumor cells could significantly increase the antitumor potential of cancer immunotherapy.
scite is a Brooklyn-based organization that helps researchers better discover and understand research articles through Smart Citations–citations that display the context of the citation and describe whether the article provides supporting or contrasting evidence. scite is used by students and researchers from around the world and is funded in part by the National Science Foundation and the National Institute on Drug Abuse of the National Institutes of Health.
hi@scite.ai
10624 S. Eastern Ave., Ste. A-614
Henderson, NV 89052, USA
Copyright © 2024 scite LLC. All rights reserved.
Made with 💙 for researchers
Part of the Research Solutions Family.