Prostate cancer and possibilities of immunotherapy

Abstract

Обзор посвящен анализу нарушений иммунитета при раке предстательной железы и возможности иммунотерапии его восстанавливать для уничтожения опухоли. В первой части обзора анализируется противораковый иммунный цикл и его регуляторы CTLA-4 и PD-1. Этот цикл состоит из семи этапов: 1 - высвобождение антигенов опухоли; 2 - захват антигенов; 3 - антигенпрезентация и активация CTL; 4 - перемещение CTL с кровотоком к месту локализации опухоли; 5 - инфильтрация опухоли CTL; 6 - распознавание раковых клеток CTL; и 7 - уничтожение раковых клеток. Далее рассматривается способность опухоли иммуноредактировать противораковый цикл с помощью: 1 - выставления не-иммунногенных антигенов или апоптотической гибели без высвобождения антигенов; 2 - увеличения продукции IDO, антивоспалительных цитокинов, CTLA-4, PD-1 и PD-L1/PD-L2, привлечения MDSC, Tregs и М2 макрофагов для нарушения процесса антиген-презентации и снижения активности и выживаемости СТL; 3 - разрушения хемокинов CX3CL1, CXCL9, CXCL10 и CCL5 и выделения VEGF для ослабления миграции CTL в опухоль; и 4 - уменьшения количества MHCI для снижения распознавания раковых клеток СТL. Эти механизмы обеспечивают выживание опухоли при иммунной атаке. Проведён анализ технологий иммунотерапии рака: 1 - технологии прямого стимулирования антиопухолевого иммунитета, такие как вакцины и CTL/TIL; 2 - технологии имитации ключевых этапов цикла против рака, такие как лимфоциты с модифицированным TCR и CAR-T клетки; 3 - технологии ингибирования иммуносупрессии, такие как ингибиторы PD-1 и CTLA-4; и 4 - комбинированные технологии из двух и более технологий. Уже сегодня иммунотерапия демонстрирует потенциал одного из самых эффективных способов лечения рака, в первую очередь, благодаря использованию иммунитета самого больного. Это порождает надежду на то, что иммунотерапия, по мере своего совершенствования, сможет полностью и безопасно уничтожить рак. The review focused on analysis of immunity disorders in prostate cancer and capabilities of immunotherapy for recovering the immunity to destroy the tumor. The first part of the review analyzed the anticancer immune cycle and its regulators, CTLA-4 and PD-1. This cycle consists of seven stages: 1) releasing tumor antigens; 2) capturing antigens; 3) antigen presentation and CTL activation; 4) CTL transportation with blood flow to the tumor site; 5) CTL infiltration of the tumor; 6) CTL recognition of cancer cells; and 7) destruction of cancer cells. Then the authors addressed the tumor capability for immunoediting the anticancer cycle by 1) presentation of non-immunogenic antigens or apoptotic death without releasing antigens; 2) increasing production of IDO, the anti-inflammatory cytokines, CTLA-4, PD-1, and PD-L1/PD-L2, and engaging MDSC, Tregs, and M2 macrophages to disrupt the antigen presentation process and reduce the CTL activity and survival; 3) destruction of the chemokines, CX3CL1, CXCL9, CXCL10, and CCL5 and release of VEGF to reduce CTL migration to the tumor; and 4) reducing the amount of MHCI to restrict the CTL recognition of cancer cells. These mechanisms ensure the tumor survival during the immune attack. The following technologies of anti-cancer immunotherapy were analyzed: 1) direct stimulation of anti-tumor immunity, for instance with vaccines and CTL/TIL; 2) mimicking key stages of the anti-cancer cycle, for instance, using lymphocytes with modified TCR and CAR-T cells; 3) inhibition of immunosuppression, for instance, with PD-1 and CTLA-4 inhibitors; and 4) combinations of two or more of these technologies. Already now immunotherapy demonstrates its potentiality as a most effective anti-cancer treatment largely due to using the patient’s own immunity. This gives rise to the hope that as immunotherapy is enhanced it will be able to completely and safely destroy cancer.