Background and purpose This study aimed to analyze the gender-specific association of the filaggrin (FLG) gene polymorphisms with atopic dermatitis (AD) in Caucasians from the central region of Russia. Methods The study sample consisted of 906 female (including 474 patients with AD and 432 controls) and 406 male (such as 226 patients with AD and 180 controls) participants. Genotyping of ten polymorphisms of the FLG gene was done. The logistic regression was used to analyze the associations. A total of 125 SNPs (seven AD-associated SNPs and 118 proxy SNPs, r2≥0.8) FLG gene were used for the in silico functional annotation analysis in the females. Results Significant associations were identified between seven SNPs of the FLG gene (rs12130219, rs61816761, rs558269137, rs12144049, rs3126085, rs471144, rs6661961) and AD in females: rs12144049 was associated independent individually (for allele C OR = 1.71, 95%Сl 1.19–2.46, рperm = 0.004 and OR = 1.76, 95%Сl 1.18–2.63, рperm = 0.006 according to the additive and dominant genetic models, respectively) and seven SNPs of the FLG gene within 14 haplotypes. Haplotype GGT [rs61816761-rs3126085-rs12144049] showed the strongest association (OR = 0.55, рperm = 0.001). No association between the analyzed SNPs and AD was determined in the male group. The subsequent bioinformatic analysis predicted the SNPs of the FLG gene that possessed epigenetic and non-synonymous effects, were involved in the control of gene expression and alternative splicing of genes that contribute to AD pathophysiology. Conclusion Polymorphisms of the FLG gene are associated with AD in females but not in males in the Caucasian population of Central Russia.

РЕЗЮМЕПриведен анализ результатов 11 полногеномных исследований атопического дерматита (АД) различными научными коллективами, выявивших более 100 GWAS-значимых полиморфных локусов, вовлеченных в формирование заболевания. Следует отметить, что, вопервых, все эти исследования АД выполнены за рубежом на выборках из различных зарубежных популяций. Выборки из российских популяций в эти исследования не включены, поэтому можно констатировать, что к настоящему времени полногеномные исследования АД в популяциях России не проводились. Во-вторых, лишь небольшое количество GWAS-значимых для АД полиморфных локусов реплицированы в различных популяциях на полногеномном уровне. В-третьих, обращает на себя внимание то, что с увеличением объема выборок больных и лиц контроля, включенных в полногеномные исследования (как правило, каждое последующее полногеномное исследование выполняется на более многочисленной выборке, чем предыдущее), количество GWAS-значимых локусов будет расти. В-четвертых, важный вклад в формирование подверженности к развитию АД, по данным полногеномных исследований, вносят мутации в гене филаггрина, не только связанные с потерей функции (loss-of-function variants) (например, rs61816761 -R501X), но и полиморфные локусы в этом гене (синонимические мутации), не связанные с аминокислотными заменами в белке филаггрина и, соответственно, не приводящие изначально к нарушению его функции.

Резюме Актуальность: Экзема является распространенным хроническим заболеванием, характеризующимся воспалением кожи. Цель исследования: Провести анализ вовлеченности гаплотипов полиморфных локусов гена филаггрина (FLG) в развитие хронической истинной экземы у мужчин. Материалы и методы: Выборка для исследования включала 203 мужчины, в том числе 113 больных с хронической истинной экземой и 90 мужчин без данной патологии. Проведено генотипирование 10 полиморфных локусов гена FLG. С помощью программы Haploview v.4.2 выполнен анализ неравновесия по сцеплению между SNPs и построены гаплоблоки. В соответствии с алгоритмами «Solid Spine» и «Four gamete frequencies» с заданным порогом D'>0,8 определялась блочная структура. Расчет частот гаплотипов и анализ их ассоциаций с формированием заболевания осуществляли с помощью программного обеспечения PLINK v. 2.050 по ЕМ-алгоритму. Результаты: Установлено 6 гаплоблоков как в целом в объединённой выборке мужчин, больных хронической истинной экземой и контроля, так и отдельно в группах больных и мужчин контроля. Значимых ассоциаций гаплотипов в рамках шести рассматриваемых гаплоблоков с возникновением хронической истинной экземоы у мужчин не выявлено. Анализ вовлеченности гаплотипов полиморфных локусов гена FLG, находящихся в неравновесии по сцеплению, показал значимую ассоциацию гаплотипа GG rs61816761-rs3126085 с хронической истинной экземой у мужчин (ОR=0,47, р=0,035, ррerm=0,045). Заключение: Гаплотип GG полиморфных локусов rs61816761-rs3126085 гена FLG вовлечен в развитие хронической истинной экземы у мужчин. Ключевые слова: полиморфизм; ассоциации; ген филаггрина; хроническая истинная экзема; мужчины Для цитирования: Беляева ТМ. Изучение ассоциаций гаплотипов полиморфизма гена FLG с развитием хронической истинной экземы у мужчин. Научные результаты биомедицинских исследований. 2020;6(2):160-171.

No abstract

No abstract