Molecular-genetic determinants of atopic dermatitis (data from genome-wide studies)

Abstract

РЕЗЮМЕПриведен анализ результатов 11 полногеномных исследований атопического дерматита (АД) различными научными коллективами, выявивших более 100 GWAS-значимых полиморфных локусов, вовлеченных в формирование заболевания. Следует отметить, что, вопервых, все эти исследования АД выполнены за рубежом на выборках из различных зарубежных популяций. Выборки из российских популяций в эти исследования не включены, поэтому можно констатировать, что к настоящему времени полногеномные исследования АД в популяциях России не проводились. Во-вторых, лишь небольшое количество GWAS-значимых для АД полиморфных локусов реплицированы в различных популяциях на полногеномном уровне. В-третьих, обращает на себя внимание то, что с увеличением объема выборок больных и лиц контроля, включенных в полногеномные исследования (как правило, каждое последующее полногеномное исследование выполняется на более многочисленной выборке, чем предыдущее), количество GWAS-значимых локусов будет расти. В-четвертых, важный вклад в формирование подверженности к развитию АД, по данным полногеномных исследований, вносят мутации в гене филаггрина, не только связанные с потерей функции (loss-of-function variants) (например, rs61816761 -R501X), но и полиморфные локусы в этом гене (синонимические мутации), не связанные с аминокислотными заменами в белке филаггрина и, соответственно, не приводящие изначально к нарушению его функции.

Mutacii 2282del4, R501X, R2447X, S3247X fillagrina pri atopicheskom dermatite

“…Близнецовые и семейные исследования подтверждают влияние наследственных факторов (72-90%) на формирование заболевания. АтД развивается у 80% детей, оба родителя которых страдают этим заболеванием, и более чем у 50% детей в случае, если болен только один родитель, при этом риск развития заболевания увеличивается в 1,5 раза, если больна мать [8]. Таким образом, патогенез заболевания связан с работой генов, кодирующих структурные и функциональные белки эпидермиса, а также генов, связанных с регуляцией иммунного ответа и приобретенного иммунитета [1,9,10].…”

“…Таким образом, патогенез заболевания связан с работой генов, кодирующих структурные и функциональные белки эпидермиса, а также генов, связанных с регуляцией иммунного ответа и приобретенного иммунитета [1,9,10]. В то же время наличие участков генома, связанных с АтД, по данным полногеномных ассоциативных исследований (GWAS), объясняют лишь около 15% случаев заболевания, оставшаяся изменчивость (так называемая «отсутствующая наследуемость» сложных заболеваний) может быть обусловлена выраженной гетерогенностью заболевания, кумулятивными эффектами структурных вариаций и вариантов количества копий генома, а также эпигенетическими воздействиями [8][9][10].…”

“…Ген состоит из трех экзонов, первые два из которых связаны с регуляцией его экспрессии, а третий содержит от 10 до 13 тандемно расположенных повторяющихся копий филаггрина [12]. Продуктом гена является белок профилаггрин, который экспрессируется в клетках базального слоя эпидермиса и по мере диффузии в верхние слои эпидермиса претерпевает ряд биохимических модификаций, приводящих к образованию мономеров филаггрина, при деградации которого образуются компоненты, входящие в состав натурального увлажняющего фактора [8,13].…”

“…Согласно данным многочисленных исследований, нулевые мутации в гене филаггрина, приводящие к отсутствию выработки белка, являются основным фактором развития АтД [1,2,8,[11][12][13][14][15][16][17][18]. Риск развития заболевания у носителей нулевых мутаций гена FLG в 3,12 раз выше, а по данным исследований российской популяции, риск может достигать 8,13 раз [19,20].…”

“…Однако подобный метод не исключает смещенной оценки частоты встречаемости мутаций, что в основном связано с нестабильностью работы рестриктаз. Секвенирование третьего экзона гена FLG по Сэнгеру затруднено из-за повторяющейся последовательности мономеров филаггрина [8,11,13]; вероятно по той же причине применение аллельспецифичной гибридизации и использование гидролизующихся зондов в формате ПЦР в реальном времени [23,24] хотя и используют для детекции мутаций гена филаггрина, но они не получили широкого распространения в виде коммерческого продукта. Современные разработки позволяют использовать широкомасштабное таргетное секвенирование (NGS) для анализа полного спектра нулевых мутаций гена филаггрина [17].…”