Цель. Для изучения биоэквивалентности таблетированной формы силденафила (таблетки «Тегрум» 100 мг), производства ООО «НПФ «Микрохим» (г. Рубежное, Украина) 475,30; 483,20; 461,20; 469,20 ВведениеРанее в биоаналитической лаборатории ООО «КДЦ «Фармбиотест» для изучения фармако-кинетики спреевой формы силденафила был разрабо-тан метод количественного определения концентра-ции силденафила в плазме крови человека с помо-щью тандемной высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрическим детекти-рованием (ВЭЖХ-МС/МС) [1]. Особенностью данно-го метода было использование дейтерированного внутреннего стандарта. Этот метод был успешно ва-лидирован и применен в ходе открытого исследова-ния І фазы орального спрея «Тегрум» производства ООО «НПФ «МИКРОХИМ» (код исследования: SilS/PhI-РК), выполненного в 2013 г.Следующим шагом в фармакокинетических исследований этой группы препаратов, к которым была привлечена биоаналитическая лаборатория ООО «КДЦ «Фармбиотест», стала оценка биоэквива-лентности таблетированных форм силденафила -таблетки «Тегрум», производства ООО «НПФ «Мик-рохим» (г. Рубежное, Украина) и таблетки «Виагра», производства Pfizer PGM, Франция, путем сравни-тельного изучения их биодоступности при однократ-ном приеме натощак здоровыми добровольцами, что позволит представить фармакокинетические данные, подтверждающие терапевтическую эквивалентность воспроизведенного и референтного препаратов. 2.Постановка проблемы в общем виде, ак-туальность темы и ее связь с важными научными или практическими вопросами Соответственно, возник вопрос разработки ме-тодики количественного определения не только сил-денафила, но и его фармакологически активного ме-таболита -N-десметил силденафила в плазме крови человека. Поскольку к этому моменту имелась разра-ботанная и валидированная в нашей лаборатории методика количественного определения силденафи-ла, данную методику было необходимо доработать для одновременного определения силденафила и N-десметил силденафила.
Проведено исследование кинетики высвобождения 2-этил-3-метил-6-гидроксипиридина сукцината из таблеток пролонгированного действия, полученных с использованием полимеров гидроксипропилметилцеллюлозы марок K4M, K15M, K100M и K200M. Проверено гипотезу о возможности принятия для выборок нормального распределения отклика-степени высвобождения препарата. Выявлено слабое влияние природы полимера на кинетику высвобождениямаксимальная относительная разность между средними значениями для каждого полимера не превышает 15 %. Проведена серия экспериментальных исследований в буферных растворах при рН 1,2; 4,5 и 6,8 для выявления влияния рН на кинетику высвобождения. Выявлено существенное влияние pH на скорость высвобождения-при pH 1,2 наблюдается более быстрое высвобождение. Кривые растворения при pH 4,5 и 6,8 практически совпадают. На примере субстанции 2этил-3-метил-6-гидроксипиридина сукцината разработана математическая модель кинетики высвобождения in vivo, отражающая влияние pH среды на скорость высвобождения из матричных таблеток лекарственных препаратов, ионизированных в водных средах. Модель основана на статистическом исследовании данных кинетики высвобождения in vitro при рН 1,2; 4,5; 6,8, с последующим построением на их основе кубических сплайнов для усредненных кривых и выявлением наличия влияния рН. Эти данные используются на стадии моделирования in vivo с учетом степени высвобождения при рН на участке ЖКТ, предшествующим текущему. Условием применения модели является наличие нормального распределения погрешностей измерений in vitro с одинаковой дисперсией, не зависящей от рН. Значение дисперсии используется для моделирования границ профиля растворения методом Монте-Карло. Разработана процедура оценки верхних и нижних границ профилей высвобождения в организме методом Монте-Карло путем генерирования значений высвобождения для 100 испытаний на основе разработанной модели кинетики высвобождения. Модель использована при разработке и промышленном внедрении рецептуры матричных таблеток пролонгированной формы 2этил-3-метил-6-гидроксипиридина сукцината (торговое название «Армадин») в ООО «Микрохим».
Изучена кинетика высвобождения изосорбида динитрата из покрытых и непокрытых гранул диаметром 0,5-0,8 мм и 0,8-1,25 мм, используемых для приготовления матричных таблеток. Проведен статистический анализ полученных результатов. Для одного и того же значения времени и разных значений рН рассчитано средние значения высвобождения и эмпирические значения критерия Шапиро-Уилка. Для набора серий при одном и том же времени и разных рН рассчитаны эмпирические значения критерия Кохрена и непараметрического критерия Краскелла-Уоллиса с учетом повторяющихся групп и поправкой Имана-Дэвенпорта на количество элементов в выборке. Установлено слабое влияние рН на кинетику высвобождения. При моделировании высвобождения из таблеток на основе гранул использованы характеристики нормального распределения для каждого из типов гранул и каждого значения времени. Рассчитано количество каждого типа гранул, входящего в состав ядра таблеток, для достижения желательного профиля высвобождения в среде Excel с использованием надстройки «Поиск решения». Для средних значений высвобождения для гранул трех типов методом наименьших квадратов получены значения масс суммарного содержания изосорбида динитрата. Для экспериментальной проверки модели наработана партия матричных таблеток с использованием покрытых и непокрытых гранул диаметром 0,5-0,8 мм. Проведено исследование кинетики высвобождения изосорбида динитрата из таблеток при рН 1,2; 4,5; 6,8. Проведены статистический анализ полученных данных и сравнение результатов с расчетами по модели. Установлено, что использованный подход позволяет с приемлемой точностью описать высвобождение изосорбида динитрата из таблеток. Установлен критерий точности-попадание экспериментального профиля высвобождения разработанной композиции в границы между максимальным и минимальным желательным профилем. В результате проведенных исследований разработан композиционный препарат пролонгированного действия «Дикор Лонг» на основе изосорбида динитрата. Препарат прошел государственные испытания, в ООО НПФ «Микрохим» налажен его промышленный выпуск.
scite is a Brooklyn-based organization that helps researchers better discover and understand research articles through Smart Citations–citations that display the context of the citation and describe whether the article provides supporting or contrasting evidence. scite is used by students and researchers from around the world and is funded in part by the National Science Foundation and the National Institute on Drug Abuse of the National Institutes of Health.
hi@scite.ai
10624 S. Eastern Ave., Ste. A-614
Henderson, NV 89052, USA
Copyright © 2024 scite LLC. All rights reserved.
Made with 💙 for researchers
Part of the Research Solutions Family.