Development of the recipe for matrix compositions of 2-ethyl-3-methyl-6-hydroxymethylpyridine succinate for tablets of prolonged action based on polymeric bondin

Abstract

Проведено исследование кинетики высвобождения 2-этил-3-метил-6-гидроксипиридина сукцината из таблеток пролонгированного действия, полученных с использованием полимеров гидроксипропилметилцеллюлозы марок K4M, K15M, K100M и K200M. Проверено гипотезу о возможности принятия для выборок нормального распределения отклика-степени высвобождения препарата. Выявлено слабое влияние природы полимера на кинетику высвобождениямаксимальная относительная разность между средними значениями для каждого полимера не превышает 15 %. Проведена серия экспериментальных исследований в буферных растворах при рН 1,2; 4,5 и 6,8 для выявления влияния рН на кинетику высвобождения. Выявлено существенное влияние pH на скорость высвобождения-при pH 1,2 наблюдается более быстрое высвобождение. Кривые растворения при pH 4,5 и 6,8 практически совпадают. На примере субстанции 2этил-3-метил-6-гидроксипиридина сукцината разработана математическая модель кинетики высвобождения in vivo, отражающая влияние pH среды на скорость высвобождения из матричных таблеток лекарственных препаратов, ионизированных в водных средах. Модель основана на статистическом исследовании данных кинетики высвобождения in vitro при рН 1,2; 4,5; 6,8, с последующим построением на их основе кубических сплайнов для усредненных кривых и выявлением наличия влияния рН. Эти данные используются на стадии моделирования in vivo с учетом степени высвобождения при рН на участке ЖКТ, предшествующим текущему. Условием применения модели является наличие нормального распределения погрешностей измерений in vitro с одинаковой дисперсией, не зависящей от рН. Значение дисперсии используется для моделирования границ профиля растворения методом Монте-Карло. Разработана процедура оценки верхних и нижних границ профилей высвобождения в организме методом Монте-Карло путем генерирования значений высвобождения для 100 испытаний на основе разработанной модели кинетики высвобождения. Модель использована при разработке и промышленном внедрении рецептуры матричных таблеток пролонгированной формы 2этил-3-метил-6-гидроксипиридина сукцината (торговое название «Армадин») в ООО «Микрохим».