Glucocorticoids (GCs) are the most commonly used antiinflammatory and immunosuppressive drugs. Their outstanding therapeutic effects, however, are often accompanied by severe and sometimes irreversible side effects. For this reason, one goal of research in the GC field is the development of new drugs, which show a reduced side-effect profile while maintaining the antiinflammatory and immunosuppressive properties of classical GCs. GCs affect gene expression by both transactivation and transrepression mechanisms. The antiinflammatory effects are mediated to a major extent via transrepression, while many side effects are due to transactivation. Our aim has been to identify ligands of the GC receptor (GR), which preferentially induce transrepression with little or no transactivating activity. Here we describe a nonsteroidal selective GR-agonist, ZK 216348, which shows a significant dissociation between transrepression and transactivation both in vitro and in vivo. In a murine model of skin inflammation, ZK 216348 showed antiinflammatory activity comparable to prednisolone for both systemic and topical application. A markedly superior sideeffect profile was found with regard to increases in blood glucose, spleen involution, and, to a lesser extent, skin atrophy; however, adrenocorticotropic hormone suppression was similar for both compounds. Based on these findings, ZK 216348 should have a lower risk, e.g., for induction of diabetes mellitus. The selective GR agonists therefore represent a promising previously undescribed class of drug candidates with an improved therapeutic index compared to classical GCs. Moreover, they are useful tool compounds for further investigating the mechanisms of GR-mediated effects.inflammation ͉ nuclear receptor ͉ dissociated glucocorticoid receptor ligand

Silylierte 2-Thiouracile reagieren mit acylierten Halogenzuckern in Gegenwart von Silberperchlorat in Benzol in hohen Ausbeuten zu den acylierten 2-Thiopyrimidin-nucleosiden. Analog werden 2-Thiocytidin und 2-Thiouridin-5-essigsaure-methylester, zwei seltene Nucleoside aus t-RNA, dargestellt. Der Mechanismus der Reaktion wird diskutiert.Syntheses of Nucleosides, VII' .' ) A New Synthesis of 2-Thiopyrimidme Nucleosides Silylated 2-thiouracils react with acylatcd 1-halosugars in the presence of silver perchlorate in benzene to give the acylated 2-thiopyrimidine nucleosides in high yields. 2-Thiocytidine and methyl 2-thiouridine-5-acetate, two rare nucleosides from r-RNA, are prepared analogously. The mechanism of the reaction is discussed.Das Vorkommen von 2-Thiocytidin und 5-substituierten 2-Thiouridinen in t-RNA3) weckte unser Interesse an der Synthese dieser Verbindungen.Shaw und Mitarbeiter4) synthetisierten als erste 2-Thiowidin ausgehend vom 2,3,5-Tribenzoyl-o-ribosylamin durch Umsetzung mit p-(Athoxyacryloy1)isothiocyanat iiber eine Reihe van Stufen. Brown und Mitarbeiters) setzten 2',3'-lsopropyliden-02,5-anhydrouridin mit H2S/Triathylamin in Dimethylformamid um und erhielten nach Abspaltung des Isopropyliden-Restes 2-Thiouridin, wobei sich eine game Reihe von Nebenprodukten bildetes). Lee und Wigler7), Rogers und Ulbrichts) sowie Pals) untersuchten die Umsetzung von acy- 1) VI. H . Vorbriiggen und P . StrehlkeJahrg. 106 licrten Halogcnzuckern rnit den Quccksilbcrsalzen von 2-Thiouracilen und 2-Thiocytosinen, wobei sich in wechselnden Ausbeutcn oft kompliziertc Gemische von Y-und S-Nucleosiden bildeten.Die Konstitution des 2-Thiouridins (8) wurde nachgewiesen durch Oxidation mit alkalischem H202 nach Johnson und Schroeder die in 70proz. Ausbeute Uridin lieferte. Wie wir fandenz), ist auch die charakteristische Entschirmung von 1'-H irn NMR-Spektrum urn eine 6-Einheit ein typischer Beweis fur die P-glycosidische Struktur der 2-Thiopyrimidin-nucleoside. Uber die NMR-und CD-Spektren wird in der nachfolgenden Veroffentlichung 17) berichtet.AnaloglieB sich die Bis-silylverbindung 9 des 2-Thiocytosinsls) mit 2,3,5-Tribenzoyln-ribofuranosylchlorid (6) in 76proz. Ausbeute zurn 2-Thiocytidin-2',3',5'-tribenzoat (lO)19) umsetzen, dessen Verseifung in 78proz. Ausbeute freies 2-Thiocytidin (ll)zO), ein seltenes Nucleosid aus t-RNA3), lieferte. P . Faerber und K. H. Scheit, Chem. Ber. 103, 1307 (1970). 24) A. G. Lezius, Europ. J. Biochem. 14, 154 (1970). 25) H. Vorbruggen und P . Strehlke, Aiigew. Chem. 81, 998 (1969); Angew. Chem., Int. Ed.

No abstract

Veretherung der Imidazolylphenole (I) mit den Halogeniden (II) ergibt die Ether (III); die Aminoanalogen (VI) werden durch Umsetzen der Imidazolylaniline (IV) mit dem Aldehyd (V) und anschließende Reduktion der intermediär gebildeten Schiff‐Basen synthetisiert.

Die Synthese des 2-lmidazolyl-1-indanols und des 2-lmidazolyl-1-tetralols und von am Benzolkern halogensubstituierten Derivaten erfolgte ausgehend von den entsprechenden Indanonen und Tetralonen iiber die &-Bromketone durch Umsetzung mit Imidazol und nachfolgende Reduktion mit Natriumborhydrid. Als Derivate der so gewonnenen Alkohole wurden substituierte Benzoate, Carbamate und Thiocarbamate sowie Benzylather dargestellt. Die letztge nannten Ather erwiesen sich in vitro als wirksam gegen Candida albicans, Trichophyton menta grophytes und Trichophyton rubrum.Synthesis of Derivatives of 2-Imidazolyl-1-indanol and of 2-Imidmolyl-1-tetdol with Antifungal Activity Synthesis of 2-imidazolyl-1-indanol and of 2-imidazolyl-1-tetra101 and of derivatives halogenated at the benzene nucleus was accomplished from the corresponding indanones and tetralones as starting materials via the reaction of the Ct-bromeketones with imidazole and subsequent reduction with sodium borohydride. Some substituted benzoates, carbamates, and thiocarba mates as well as benzylic ethers were prepared as derivatives of these alcohols. The latter ethers were active in vitro against Candida albicans, Trichophyton rubrum, and Trichophyton mentagrohphytes.hidazolverbindungen beanspruchten in neuerer Zeit gro5eres Interesse bei der Entwicklung antihngaler Arzneimittel. So enthalten zwei neue Handelspriiparate, das Miconazol (1)') und das Clotrimazol (Bay b-5097) (2)') einen Imidazolring. Ebenfalls antifungale Aktivitiit weisen das Etonam (3)') und eine offenbar nicht weiterentwickelte Klasse von Verbindungen 44), die dem Miconazol ,nahestehen, au f.