Temporal lobe epilepsy (TLE) is a common epilepsy syndrome with a complex etiology. Despite evidence for the participation of genetic factors, the genetic basis of TLE remains largely unknown. A role for the galanin neuropeptide in the regulation of epileptic seizures has been established in animal models more than two decades ago. However, until now there was no report of pathogenic mutations in GAL, the galanin-encoding gene, and therefore its role in human epilepsy was not established. Here, we studied a family with a pair of monozygotic twins affected by TLE and two unaffected siblings born to healthy parents. Exome sequencing revealed that both twins carried a novel de novo mutation (p.A39E) in the GAL gene. Functional analysis revealed that the p.A39E mutant showed antagonistic activity against galanin receptor 1 (GalR1)-mediated response, and decreased binding affinity and reduced agonist properties for GalR2. These findings suggest that the p.A39E mutant could impair galanin signaling in the hippocampus, leading to increased glutamatergic excitation and ultimately to TLE. In a cohort of 582 cases, we did not observe any pathogenic mutations indicating that mutations in GAL are a rare cause of TLE. The identification of a novel de novo mutation in a biologically-relevant candidate gene, coupled with functional evidence that the mutant protein disrupts galanin signaling, strongly supports GAL as the causal gene for the TLE in this family. Given the availability of galanin agonists which inhibit seizures, our findings could potentially have direct implications for the development of anti-epileptic treatment.
This study reveals large Algerian families with multigenerational inheritance of epilepsy. Molecular testing such as exome sequencing would clarify the genetic basis of epilepsy in some of our families.
Introduction - L’épilepsie est une maladie neurologique chronique dont les facteursde risque sont très hétérogènes d’une population à une autre. Le rôle important attribuéà la consanguinité dans le développement de maladies à déterminisme génétiqueest bien documenté ; cependant son association à l’épilepsie a été suggéréepar certaines études et réfutée par d’autres. La présente étude cas-témoins a pourobjectifs d’étudier la relation entre la consanguinité et l’épilepsie, et d’identifierles autres facteurs de risque associés à l’épilepsie dans une population de l’OuestAlgérien.Patients et méthodes - Ont été inclus des épileptiques non apparentés âgés deplus de 16 ans, suivis au service de neurologie du Centre Hospitalier Universitaired’Oran et consultant entre Octobre 2013 et Mars 2014. Des témoins appariés ausexe et à l’âge ont été sélectionnés parmi les patients suivis au même service pourune autre pathologie neurologique. Les variables étudiées étaient: la consanguinitéparentale, l’histoire familiale d’épilepsie, le retard mental, le déficit neurologique,les antécédents de convulsions fébriles, de traumatisme crânien sévère, d’accidentvasculaire cérébral, de complications périnatales, d’infection du système nerveux central et d’addiction à l’alcool et aux drogues.Résultats - 101 cas et 202 témoins ont participé à l’étude. L’analyse multivariée par régression logistique a retenu cinq facteurs significativement associés à l’épilepsiedans le modèle final: la consanguinité au premier degré (p=0.029), une histoire familiale d’épilepsie chez un apparenté du premier degré (p<10-4), des antécédents de convulsions fébriles (p=0.005), de traumatisme crânien sévère (p=0.020) et le retard mental (p=0.006). Conclusion - Cette étude a permis d’identifier les facteurs de risque associés à l’épilepsie et de démontrer une agrégation familiale de l’épilepsie dans une population de l’ouest algérien. La mise en place d’une stratégie de prévention et de sensibilisation de la population sur l’impact des mariages consanguins s’avère nécessaire.
Objectifs - Cette étude vise à caractériser des familles comptant plusieurs indivi-dus épileptiques, à étudier les modes de transmission de l’épilepsie au sein de ces familles, à rechercher des variants génétiques de vulnérabilité à l’épilepsie, et à analyser les relations génotype/phénotype.Matériels et méthodes - Des familles multiplex ont été recrutées au service de neu-rologie du CHU d’Oran entre décembre 2011 et décembre 2016. Tous les participants ont été évalués cliniquement et ont bénéficié d’EEG et d’IRM cérébrales. Les syn-dromes épileptiques ont été classés selon les recommandations de la ligue interna-tionale contre l’épilepsie (LICE) et les modes de transmission ont été déterminés à travers l’analyse généalogique. Après extraction de l’ADN génomique, des variants génétiques de susceptibilité à l’épilepsie ont été recherchés par hybridation géno-mique comparative sur micro-réseaux d’ADN (CGH-array) et par séquençage de nou-velle génération (NGS).Résultats - Soixante cinq familles épileptiques ont participé à cette étude. L’âge moyen de début de la maladie était de 9.5 ± 6.1 ans avec une légère prédominance masculine (sex-ratio : 1.35). Les crises généralisées étaient légèrement plus fré-quentes que les crises focales (50% vs. 40%). Le taux de consanguinité parentale était de 50%. Une concordance phénotypique a été constatée dans 2/3 des familles. En tenant compte de l’analyse des pedigrees, l’épilepsie était transmise sur un mode au-tosomique dominant (AD)dans 29 familles (44.6%) et sur un mode autosomique réces-sif (AR)dans 23 familles (35.4%). Les analyses génétiques ont permis d’identifier des mutations du gène EPM1 chez des patients atteints d’épilepsie myoclonique progres-sive, une mutation du gène RELN chez des individus avec épilepsie du lobe temporal (ELT) et schizophrénie, ainsi que des variations du nombre de copies d’ADN (CNVs) bénignes et pathogènes. Par ailleurs,une mutation de novo (p.A39E) dans le gène GAL a été identifiée chez des jumeaux monozygotes atteints d’ELT, avec confirmation de l’implication du peptide muté dans le phénotype épileptique par des études in silico.Conclusion -Cette étude a permis dedresser le phénotype et déterminer le mode de transmission de l’épilepsie chez des familles algériennes multiplex, et d’identifier des variants génétiques connus mais aussi des néomutations intéressantes.
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