BackgroundThere has been a dramatic increase in T cell receptor (TCR) sequencing spurred, in part, by the widespread adoption of this technology across academic medical centers and by the rapid commercialization of TCR sequencing. While the raw TCR sequencing data has increased, there has been little in the way of approaches to parse the data in a biologically meaningful fashion. The ability to parse this new type of 'big data' quickly and efficiently to understand the T cell repertoire in a structurally relevant manner has the potential to open the way to new discoveries about how the immune system is able to respond to insults such as cancer and infectious diseases.
In view of the fact that insufficiency in immune response often correlates with poor prognosis, research in recent years has focused on the task of describing the precise status and function of the immune system and its possible effect on cancer patients. Although more than two thirds of treated patients respond to endocrine therapy, most patients with metastatic breast cancer develop a resistance to it. Estrogen modulates angiogenesis, partially through its effects on vascular endothelial growth factor (VEGF). It also appears that transforming growth factor-beta (TGF beta) could be another factor contributing to this resistance. TGF beta is a highly immunosuppressive factor that inhibits natural and specific immunity against tumors and stimulates the production of VEGF. The purpose of the study was to monitor immune responses in patients with hormone receptor-positive breast cancer who were resistant to hormone therapy. The examination of cellular components (CD4, CD8, HLA-DR, NK cells) and humoral immunity (IgG, IgG subclasses, IgA, IgM,). TGF beta and VEGF production were monitored with special attention, along with an analysis of the changes that occurred during the hormonal treatment. 68 patients included in the research project were implemented with routine cancer treatment with endocrine therapy. Basic parameters (the histological type and grade, the degree of expression of estrogen receptors (ER) and progesterone receptors (PR), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2), and the proliferative marker) were established. Patients were evaluated by a cancer clinical immunologist to exclude immune disorders, allergic or autoimmune origin. TGF beta and VEGF were measured by ELISA and antitumor cellular immunity (CD4, CD8) was measured by flow cytometry. Patients who failed in the first line of hormone therapy treatment were considered as resistant to hormone therapy.Depression in cellular immunity was found especially in patients with resistance to endocrine therapy. In addition, immunoglobulin plasma levels were decreased (mainly IgG4 subtype). Most patients showed clinical symptoms of immunodeficiency (frequent infections of respiratory or urinary tract, herpetic infections). Significant increases in TGF beta and VEGF plasma were also detected.The correlation of these factors with resistance to hormonal therapy and the state of anticancer immunity could be helpful in the task of predicting resistance to hormonal therapy and could contribute to the selection of targeted immune therapy in cancer patients in the future.
Východiska: Dědičné mutace v genu CHEK2 kódujícím CHK2 proteinkinázu způsobují středně zvýšené riziko vzniku karcinomu prsu (breast cancer-BC) a dalších nádorových onemocnění. Vysoká populační variabilita CHEK2 mutací a výskyt vzácných missense variant nejasného významu (variants of unknown clinical significance-VUS) komplikuje odhad rizika vzniku nádorových onemocnění u nosičů germinálních variant. Soubor pacientů a metody: Mutační analýzu CHEK2, vč. analýzy velkých přestaveb, jsme provedli u 1 526 vysoce rizikových pacientek s BC a 3 360 kontrol z ČR. Nalezené VUS jsme klasifikovali pomocí funkční analýzy v modelovém systému lidské buněčné linie RPE1-CHEK2-KO, ve které byly obě endogenní alely inaktivovány metodou CRISPR/ Cas9. Výsledky: Četnost 10 různých trunkačních mutací CHEK2 byla významně vyšší u pacientek s BC (2,62 %) než u kontrol (0,11 %; p = 4,1 × 10 −12), 23 různých missense variant jsme nalezli u 4,5 % pacientek a 4,0 % kontrol. Nejčastější alteraci představovala p.I157T se srovnatelnou četností u pacientek a kontrol (3,08 vs. 3,10 %). Funkční analýza identifikovala u 9 VUS zásadní poruchu kinázové aktivity, zatímco u dalších 9 zachovanou kinázovou aktivitu. Zbývající VUS a p.I157T byly částečně funkční. Riziko BC zvyšovaly trunkační mutace (OR 8,19; 95% CI 4,11-17,75) a nefunkční missense mutace (OR 4,06; 95% CI 1,37-13,39). Částečně funkční (vč. p.I157T) a plně funkční missense varianty riziko neovlivňovaly. Pacientky s trunkačními a funkčně-defektními missense variantami CHEK2 vyvinuly BC (převážně ER-pozitivní s vyšším gradingem) v průměrném věku 44,4 a 50,7 roku a signifikantně častěji vyvinuly sekundární tumory než nosičky mutací v BRCA1/ BRCA2/ PALB2/ p53 a nenosičky. Závěr: Dědičné mutace v genu CHEK2 představují významnou komponentu dědičného BC v ČR. Riziko vzniku onemocnění u nosičů patogenních mutací CHEK2 se zvyšuje s počtem příbuzných s BC a dalšími nádory v rodině. U asymptomatických nosičů je indikována dispenzarizace (jednou ročně ultrazvuk, mamografie nebo magnetická rezonance) od 40 let věku a chirurgická prevence v závislosti na rodinné anamnéze. Prevence vzniku dalších nádorů je ke zvážení dle výskytu nádorových onemocnění v rodině. Klíčová slova karcinom prsu-CHEK2-dědičné mutace-varianty nejasného významu-funkční analýza Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.
scite is a Brooklyn-based organization that helps researchers better discover and understand research articles through Smart Citations–citations that display the context of the citation and describe whether the article provides supporting or contrasting evidence. scite is used by students and researchers from around the world and is funded in part by the National Science Foundation and the National Institute on Drug Abuse of the National Institutes of Health.
hi@scite.ai
10624 S. Eastern Ave., Ste. A-614
Henderson, NV 89052, USA
Copyright © 2024 scite LLC. All rights reserved.
Made with 💙 for researchers
Part of the Research Solutions Family.