Germline CHEK2 Gene Mutations in Hereditary Breast Cancer Predisposition – Mutation Types and their Biological and Clinical Relevance

Abstract

Východiska: Dědičné mutace v genu CHEK2 kódujícím CHK2 proteinkinázu způsobují středně zvýšené riziko vzniku karcinomu prsu (breast cancer-BC) a dalších nádorových onemocnění. Vysoká populační variabilita CHEK2 mutací a výskyt vzácných missense variant nejasného významu (variants of unknown clinical significance-VUS) komplikuje odhad rizika vzniku nádorových onemocnění u nosičů germinálních variant. Soubor pacientů a metody: Mutační analýzu CHEK2, vč. analýzy velkých přestaveb, jsme provedli u 1 526 vysoce rizikových pacientek s BC a 3 360 kontrol z ČR. Nalezené VUS jsme klasifikovali pomocí funkční analýzy v modelovém systému lidské buněčné linie RPE1-CHEK2-KO, ve které byly obě endogenní alely inaktivovány metodou CRISPR/ Cas9. Výsledky: Četnost 10 různých trunkačních mutací CHEK2 byla významně vyšší u pacientek s BC (2,62 %) než u kontrol (0,11 %; p = 4,1 × 10 −12), 23 různých missense variant jsme nalezli u 4,5 % pacientek a 4,0 % kontrol. Nejčastější alteraci představovala p.I157T se srovnatelnou četností u pacientek a kontrol (3,08 vs. 3,10 %). Funkční analýza identifikovala u 9 VUS zásadní poruchu kinázové aktivity, zatímco u dalších 9 zachovanou kinázovou aktivitu. Zbývající VUS a p.I157T byly částečně funkční. Riziko BC zvyšovaly trunkační mutace (OR 8,19; 95% CI 4,11-17,75) a nefunkční missense mutace (OR 4,06; 95% CI 1,37-13,39). Částečně funkční (vč. p.I157T) a plně funkční missense varianty riziko neovlivňovaly. Pacientky s trunkačními a funkčně-defektními missense variantami CHEK2 vyvinuly BC (převážně ER-pozitivní s vyšším gradingem) v průměrném věku 44,4 a 50,7 roku a signifikantně častěji vyvinuly sekundární tumory než nosičky mutací v BRCA1/ BRCA2/ PALB2/ p53 a nenosičky. Závěr: Dědičné mutace v genu CHEK2 představují významnou komponentu dědičného BC v ČR. Riziko vzniku onemocnění u nosičů patogenních mutací CHEK2 se zvyšuje s počtem příbuzných s BC a dalšími nádory v rodině. U asymptomatických nosičů je indikována dispenzarizace (jednou ročně ultrazvuk, mamografie nebo magnetická rezonance) od 40 let věku a chirurgická prevence v závislosti na rodinné anamnéze. Prevence vzniku dalších nádorů je ke zvážení dle výskytu nádorových onemocnění v rodině. Klíčová slova karcinom prsu-CHEK2-dědičné mutace-varianty nejasného významu-funkční analýza Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The results of multigene panel sequencing in Slovak HBOC families

“…Despite the relatively high prevalence of this variant in the Polish population (in the north of Slovakia) (4.8-5.2%)[57,63], more recent studies did not confirm its pathogenic role in the Polish population of breast cancer patients[63] nor in patients with ovarian cancer[64]. According to the data from the Czech Republic, the frequency of this variant in the patient cohort was 3.08% (47 out of 1,523) compare to the frequency of 3.1% in controls (104 out of 3,360)[65]. However, Lerner Ellis et al[40] reported 17 cases of the mentioned CHEK2 variant in the large study of 3,251 HBOC patients from Ontario region, which represents only 0.5%.…”

“…These data are certainly influenced by a low number of samples. However, they indicate that:1./ This is additional evidence suggesting that the controversial CHEK2 variant c.599T>C (p.Ile200Thr) represents with high probability a low penetrance variant associated with lower susceptibility of cancer risk[62] mainly because it is known that CHEK2 protein affected by this missense variant has a lower activity[65].2./ The presence of pathogenic mutations in HBOC-associated genes relates to the notable decrease of the age of cancer diagnosis and this fact results in a significant increase of mutation frequency with decreasing age at diagnosis[69].Overall, the age at cancer diagnosis in our study is relatively low when comparing with other multigene based studies. For example, Foglietta et al[47] reported the mean age in the group of breast cancer cases to be 46 years and in the BRCA1/2 positive cases even higher at 48 years, while the mean age in our group of breast cancer patients was 43.7 and in positive cases at 43.5.…”