Imatinib mesylate is the leading compound to treat chronic myeloid leukemia (CML) and other cancers, through its inhibition of Bcr-Abl tyrosine kinases. However, resistance to imatinib develops frequently, particularly in late-stage disease and has necessitated the development of new Bcr-Abl inhibitors. The synthesis of a new series of phenylaminopyrimidines, structurally related to imatinib, showed large interest since the introduction of nilotinib. Here, we compare the protein levels in K562 cells treated with either imatinib or with novel imatinib derivates. Our results revealed that among the 986 quantified proteins, 35 had significantly altered levels of expression by imatinib or its derivates. In a second series of experiments, we directly compared the proteomes of imatinib treated K562 cells with those K562 cells treated with any of the four imatinib derivates. More than 1029 protein were quantified, 80 of which had altered levels of expression. Both experiments pointed to changes in the expression of the ATP-dependent RNA helicase DDX3X and of two mitochondrial coiled-coil-helix-coiled-coil-helix domain-containing proteins.

No abstract

No abstract

Το ενδοκυττάριο βακτήριο Coxiella burnetii είναι υπεύθυνο για τον πυρετό Q, μια ζωονόσος με παγκόσμια εξάπλωση (εξαίρεση Νέα Ζηλανδία και Ανταρκτική). Η C. burnetii διατηρείται στη φύση μέσα από πολύπλοκους κύκλους, στους οποίους εμπλέκεται ένα ευρύ φάσμα φυσικών ξενιστών (άγρια και οικόσιτα θηλαστικά, πτηνά, αρθρόποδα ακόμα και ερπετά). Ο άνθρωπος είναι περιστασιακός ξενιστής. Στη μετάδοση κυρίαρχο ρόλο διαδραματίζουν τα παραγωγικά ζώα (βοοειδή, αίγες και πρόβατα), ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια του τοκετού. Τα μολυσμένα ζώα συνήθως είναι ασυμπτωματικά, αλλά πιθανόν να συμβούν αποβολές. Τα βακτήρια αποβάλλονται στο περιβάλλον από τις εκκρίσεις των μολυσμένων ζώων (ούρα, κόπρανα, γάλα) κυρίως όμως από τα προϊόντα του τοκετού/ λοχείας. Η αερογενής οδός είναι ο κύριος τρόπος μετάδοσης (εισπνοή μολυσμένων αεροσταγονιδίων είτε απευθείας από τις εκκρίσεις μολυσμένων ζώων ή δευτερογενώς από το περιβάλλον). Ο πυρετός Q απαντάται σε δύο μορφές την οξεία και τη χρόνια με διαφορετικά συμπτώματα. Οι συνηθέστερες εκδηλώσεις του οξέος πυρετού-Q (χρόνος επώασης: 2-5 εβδομάδες) είναι ο πυρετός χωρίς σαφή εστία λοίμωξης (γριπώδης συνδρομή), η πνευμονία ή η ηπατίτιδα Η οξεία μορφή της νόσου πιθανόν να είναι ασυμπτωματική. Κλασική εκδήλωση του πυρετού Q αποτελεί η άτυπη πνευμονία με ή χωρίς συνοδό πλευριτική συλλογή, ενώ συχνότερη εκδήλωση θεωρείται η ηπατίτιδα, που μπορεί να λάβει χαρακτήρες: i) πυρετού αγνώστου αιτιολογίας με συνοδό ανάπτυξη κοκκιωμάτων στη βιοψία ήπατος, ii) ιογενούς ηπατίτιδας με ηπατομεγαλία αλλά σπάνια ίκτερο, iii) ασυμπτωματικής πλην του πυρετού αύξησης των αμινοτρανσφερασών στον ορό. Λόγω της μεγάλης ετερογένειας των συμπτωμάτων, η διάγνωση συνήθως καθυστερεί από 1 ως 14 μήνες.Η χρόνια λοίμωξη από την Coxiella burnetii ορίζεται ως η παραμονή της λοίμωξης περισσότερο από 6 μήνες και εκδηλώνεται πολλούς μήνες ή έτη μετά την πρωτολοίμωξη. Συχνότερα (μέχρι 75%), παρουσιάζεται ως βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα με αρνητικές καλλιέργειες. Προσβάλλονται συνήθως η μιτροειδής και η αορτική βαλβίδα. Προϋπάρχουσες βαλβιδικές βλάβες, αγγειακές ανωμαλίες (ανευρύσματα, μοσχεύματα) και ενδεχόμενη ανοσοκαταστολή είναι οι κύριοι προδιαθεσικοί παράγοντες. Επιπλέον, η χρόνια μορφή μπορεί να εμφανίζεται ως λοίμωξη προϋπάρχοντος αορτικού ανευρύσματος ή μοσχεύματος, αρθρίτιδα, οστεομυελίτιδα, χρόνια ηπατίτιδα με ανάπτυξη ίνωσης και κίρρωσης, πνευμονική ίνωση, ψευδο-όγκος του πνεύμονα, μικτή κρυοσφαιριναιμία και σύνδρομο χρόνιας κόπωσης.Το βακτήριο απαντάται σε δύο μορφές ανάλογα με τη δομή του, τα small cell variants (SCVs) large cell variants (LCVs). Η πρώτη είναι η μεταβολικά ανενεργή μορφή του βακτηρίου και μικρότερη σε μέγεθος σε σχέση με τα LCVs όπου θεωρείται η μεταβολικά ενεργή μορφή του βακτηρίου. Επίσης, ανάλογα με τη δομή του λιποπολυσακχαρίτη το βακτήριο χωρίζεται σε δύο φάσεις, φάση Ι και φάση ΙΙ. Η φάση Ι απαντάται στη φύση και αποτελεί τη μολυσματική φάση του βακτηρίου ενώ η φάση ΙΙ δημιουργείται από τη φάση Ι έπειτα από μία σειρά περασμάτων σε κύτταρα. Μετά την εισαγωγή του βακτηρίου στο κύτταρο ξενιστή ξεκινά ο κύκλος μόλυνσης. Με τη βοήθεια του εκκριτικού συστήματος τύπου IVb το βακτήριο εκκρίνει πρωτεΐνες στο κύτταρο ξενιστή που είναι απαραίτητες για την επιβίωση και τον πολλαπλασιασμό του μέσα σε κυστίδια που ονομάζονται Coxiella containing vacuoles (CCV). Όσο προχωρά η μόλυνση το κυστίδιο γεμίζει με βακτήρια Στη παρούσα μελέτη έγιναν προσπάθειες απομόνωσης του υποσυμπλόκου του πυρήνα του εκκριτικού συστήματος αλλά και των τριών υπομονάδων του χωριστά IcmG, IcmK και IcmE. Ένας ακόμη στόχος ήταν η μελέτη της απόκρισης του κυττάρου ξενιστή στην μόλυνση με το παθογόνο σε διαφορετικές χρονικές στιγμές ( 1, 3 και 10 μέρες μετά τη μόλυνση) και πως διαφοροποιείται το πρωτέομα του. Επίσης, να παρατηρηθεί η μορφολογία του ευκαρυωτικού κυττάρου στις αντίστοιχες χρονικές στιγμές με ηλεκτρονική μικροσκοπία