Mit 2 Figuren im Text) o-Chinone sind als Zwischenprodukte in der belebten Welt weit verbreitet. Ihr chemisches Verhalten wird entscheidend durch das Bestreben bestimmt, durch Anlagerung geeigneter Reaktionspartner HX den energiearmen aromatischen Zustand herzustellen : I n der vorliegenden Untersuchung haben wir uns auf das Studiuln der Additionsreaktionen von 4,5-Dimethyl-o-chjnon (I) beschrgnkt, da diesQ Verbindung formal eine strukturelle Ahnlichkeit mit dem fur die Mslaninbildung wichtigen 5,6-Indol-o-chinon (11) aufweist. X x = c1 111 a = S --OsH, 111 b H3C,j\/OH ok , \ --I
A series of 4,N-disubstituted 5-sulfamoylorthanilic acids was synthesized by nucleophilic substitution reactions starting either from 2,4-dihalogeno-5-sulfamoylbenzenesulfonic acids or, in most cases, from phenyl 2,4-dihalogeno-5-sulfamoylbenzenesulfonates. The latter method is based on the relative stability of the phenoxysulfonyl group to nucleophiles, e.g., amines, phenols, and thiols, and the possibility of smooth hydrolytic or hydrogenolytic cleavage as a final step, with formation of the SO3H group. On evaluation of these compounds for salidiuretic activity in rats orally (po), and in dogs orally and intravenously (iv), a number of highly active substances was found; the best had a threshold dose of 0.02 mg/kg po in dogs. The results are given in tables, and the structure-activity relationships within the series are discussed. Besides the known effect of the phenoxy radical, an outstanding activating effect was shown by the butylsulfonyl and cycloalkylsulfonyl radicals and by the N-methylanilino radical in particular when they were located in the 4-position of the orthanilic acid molecule. The sulfanilic acid isomers corresponding to three of the most active compounds were synthesized and proved to be completely inactive in rats.
lm Rahmen unserer pharmakologischen Forschung auf dem Sulfonamidgebiet fanden wir 1959 in dem Anthranilsaurederivat 1 ein hochwirksames Saludiuretikum, das sich sowohl hinsichtlich der Struktur als auch der Wirkungsqualitat von dem Benzothiadiazinderivat 2 2), dem Grundtyp einer Reihe moderner Sulfamoyl-Saluretika, wesentlich unterscheidet.
(Furosemid)
(Hydroc hlorothiazid)Die Auffindung des Furosemids geht zuruck auf ein 1958 in unseren Laboratorien entwickeltes Verfahren zur Herstellung N-substituierter 5-Halogen-2.4-disulfamoylaniline31, das nachstehend an Hand eines auch praktisch wichtigen Beispiels erlautert wird. Andererseits stabilisiert offensichtlich der Eintritt des basischen Restes in den Kern das zweite Halogenatom, denn die fur den Austausch des ersten Halogenatoms erforderliche Mindesttemperatur kann erheblich uberschritten werden, ohne daR nennenswerte Mengen Diamin auftreten. Die unterschiedliche Reaktionsfahigkeit von C1 und F ermoglicht es auch, die Austauschreaktion des Schemas 3 iiberwiegend in Richtung auf die p-Amino-benzoesaurederivate 6 zu lenken, indem man von der 4-Fluor-2-chlor-5-suIfamoyl-benzoesaure (3c) ausgeht.Die Verbindung wurde durch die nachstehende Reaktionsfolge erhalten.
Schema 4 3cAus der isomeren, analog Schema 4 dargestellten 2-Fluor-4-chlor-5-suIfamoylbenzoesaure (3 b) wurden durch Umsetzung rnit Aminen die entsprechenden Anthranilsaurederivate in praktisch quantitativer Ausbeute synthetisiert.Die Reaktion gemafl Schema 3 Iaflt sich iiberraschenderweise auch rnit Alkylestern von 3 ausfiihren, ohne dal3 die Estergruppe aminolytisch gespalten wird. Ausgehend von 2.4-Dichlor-5-sulfamoyl-benzoesaure-athylester gelang sogar die Einfiihrung von zwei Furylmethylaminoresten in den aromatischen Kern. In den Kondensationsprodukten wird die Estergruppe durch kurzes E r w h e n der Substanz in verdunnter Natronlauge auf dem Dampfbad verseift.Ebenso (1963).
Die Darstellung der Hexapeptidderivate Z-Glu(NH2)-His-Phe-Arg-Try-Gly-OH 1) und Z-Glu(0tBu)-His-Phe-Arg-Try-Gly-OH durch schrittweisen Aufbau der Peptidkette urn je eine Aminosaure vorn Carboxylende her wird beschrieben. Diese Hexapeptidderivate werden nach hydrogenolytischer Abspaltung der Carbobenzoxygruppe mit BOC-Ser-Tyr-Ser-Met-N3 zu den entsprechenden Decapeptidderivaten mit der Aminosauresequenz 1 -10 des Corticotropins umgesetzt. 1) Abkurzung der Aminosaurereste nach E. BRAND und J. T. EDSALL, Annu. Rev. Biochem. 16,223 [1947]; Groaschreibung bedeutet L-Form. Z = Carbobenzoxy = C~H S C H~O . C O -; BOC = tert.-Butyloxycarbonyl = (CH3)3CO.CO-; tBu = tert.-Butyl = (CH3)3C-; Pyr = Pyroglutaminyl-. 2) L. A. CARPINO, J. Amer. chern. SOC. 79.98 [1957].
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