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ENTPDases are enzymes known for hydrolyzing extracellular nucleotides and playing an essential role in controlling the nucleotide signaling via nucleotide/purinergic receptors P2. Moreover, ENTPDases, together with Ecto-5´-nucleotidase activity, affect the adenosine signaling via P1 receptors. These signals control many biological processes, including the immune system. In this context, ATP is considered as a trigger to inflammatory signaling, while adenosine
(Ado) induces anti-inflammatory response. The trypanosomatids Leishmania and Trypanosoma cruzi, pathogenic agents of
Leishmaniasis and Chagas Disease, respectively, have their own ENTPDases named “TpENTPDases,” which can affect the
nucleotide signaling, adhesion and infection, in order to favor the parasite. Besides, TpENTPDases are essential for the
parasite nutrition, since the Purine De Novo synthesis pathway is absent in them, which makes these pathogens dependent
on the intake of purines and nucleopurines for the Salvage Pathway, in which TpENTPDases also take place. Here, we
review information regarding TpNTPDases, including their known biological roles and their effect on the purinergic signaling. We also highlight the roles of these enzymes in parasite infection and their biotechnological applications, while pointing
to future developments.
Leishmaniose cutânea (LC) é a manifestação clínica mais comum entre as leishmanioses, grupo de doenças negligenciadas causadas por parasitos do gênero Leishmania. O Brasil concentra a maior parte dos casos de LC nas Américas, sendo L. (Viannia) braziliensis a espécie mais prevalente. O arsenal terapêutico para o tratamento das leishmanioses é escasso e provoca efeitos colaterais graves, sendo necessário o desenvolvimento de novos medicamentos. As histonas deacetilases (HDACs) e as proteínas arginina metiltransferases (PRMTs) possuem importância para a biologia de diferentes células, incluindo parasitos, pois atuam na epigenética afetando a regulação da expressão gênica e replicação. Por isto vêm sendo apontadas como potenciais alvos farmacológicos. Foram selecionados previamente um inibidor de PRMT (BSF2) e um inibidor de HDAC (TH85) com ação leishmanicida contra L. braziliensis na infecção de macrófagos. Como forma de avaliar potenciais mecanismos de ação, neste trabalho foi realizada a montagem e a análise de RNA-Seq dual de macrófagos infectados por L. braziliensis na infecção e tratados com o BSF2 e TH85. O tratamento com o BSF2 levou à modulação negativa da via do TNF em macrófagos, sendo esta via validada por PCR em tempo real. O tratamento com o TH85 não alterou a expressão diferencial de genes de macrófagos ou do parasito, indicando que este inibidor de HDAC pode realmente estar atuando diretamente no parasito, sem influência direta na transcrição gênica global. Complementando este trabalho, apresenta-se dados preliminares da deleção gênica por CRISPR/Cas9 das 4 HDACs de L. braziliensis. A deleção única ou dupla das HDACs parece ter influenciado no crescimento e divisão celular das populações transfectadas. Porém estes dados precisam ser confirmados com clones isolados. Este trabalho também apresenta o depósito de uma patente sobre a aplicação das HDACs de L. braziliensis recombinantes no diagnóstico de leishmaniose. Como conclusão, este trabalho reforça as HDACs e seus inibidores como potenciais aplicações biotecnológicas no desenvolvimento de medicamentos e de estratégias de diagnóstico de leishmaniose causada por L. braziliensis. Palavras-chave: Transcriptoma. Leishmanicida. L. braziliensis.
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