Nitroketenaminale 785 Nitroketenaminale, 7. Mitt.'): Synthese von substituierten 2-Amino-3-nitropyridinen aus 1,3=Biselektrophi)en und 2-Nitroethen-1,l-diamin Reinhard Troschutz* und Achim Lucke12) Institut f i r Phannazie und Lebensmittelchemie der Universittit Erlangen-NUmberg. Schuhstr. 19, D-8520 Erlangen Eingegangen 13. Dezember 1991 Die Umsetzung der Enone la-f mit dem Nitroketenaminal 2 flihrt ZU den 4.6-substituierten 2-Amino-I A-dihydropyridinen 3a-f, von denen in unbefriedigenden Ausbeuten 3a-c,f durch Luft zu den Pyridinen 4a-c,f oxidiert werden. 5bzw. 6-substituiene 2-Amino-3-nitropyridine (9a.b bzw. 11) sind aus 8a,b bzw. 10 und 2 zugiinglich. Nitroketenaminab, VIIU: syn&e& of Substituted Z-Amino-3-nitmpy-ridin= from 1,3-BiMl&rophils and Z-Nitroethen-l,l-diamine me ==tion of the enones la-f he nitroketenmind 2 leads to he 4.6-disubstituted 2-amino-l.4-dihydro-3-nitropyridines 3a-f. Compounds 3a-c.f a r~ oxidized in low yields by air to the pyridines 4a-cJ. 5and 6substituted 2-amino-3-nitropyridines (9a,b and 11) can be prepared from 2,8a,b, and 10, respectively. 2-Amino-3-nitropyridine besitzen pharmazeutische Bedeutung als Vorstufen von 2,3-Diaminopyridinen. Eine 2.3-Diaminopyridin-Panialsrruktur findet man in neueren Arzneistoffen wie dem Fhpirtin, Pirenzepin und Sulmazol, sowie im Nevirapin3), einem Dipyrido[3,2-b:2'3'-e]l,4diazepinon, das sich als potenter Hemmstoff der HIV-I reversen Transkriptase envies.Ein neuer und einfacher Zugang zu 2-Amino-3-nitropyridinen gelang uns durch Umsetzung von 2-Nitroethen-1,ldiamin (2) mit 1,3-Biselektrophilen, wie Ketonmannichbasen und P-Amin~vinylketonen~). Um die Variationsbreite dieses Reaktionsprinzipes -1,3-Biselektrophil + Nitroketenaminal = 2-Amino-3-nitropyridnauszuloten, haben wir im folgenden das Synthon 2 mit unterschiedlichen 1,3-Biselektrophilen zur Reaktion gebracht.RiickfluBerhitzen der a$-ungesattigten Ketone la-f rnit 2 in EtOH/HOAc (5:l) fuhrte in glatter Reaktion zu den 1,4-
2-Nitro-1,lethendiamin (2) ist einfach d m h Ammonolyse des SS-Acetals 1 zugtinglicb Die Umsetzung der K e t e d n a I e 2 und 4 mit den Enonen 7Rihrt zu den 1.4-bzw. 4.5-Dihydro-5-Nuo-N~tin~~methylestem 8 bzw. 11, die pharmazeutisches Interesse beanspruchen. Nitroketeneaminals, V I ' ) :Synthesis of Methyl rl-Aryl-l,rl-dihydro-and 4-Aryl-45.dihydro-5-~i~~ nicotinates 2-Nitro-1.1 ethenediamine (2) is easily obtained by ammonolysis of the SSa c e d 1. The keteneaminales 2 and 4 react with the enones 7 to yield the title compounds which are of pharmaceutical interest.2-Nitro-1,l-ethendiamin (2), das diprimare Aminal des Nitroketens, ein leistungsfahiger Synthesebaustein fur NHeterocyclen, ist nach einer von uns optimierten fiinfstufigen Synthese zugtinglich2). Um groBere Mengen an 2 herstellen und umzusetzen zu konnen, haben wir nach einer einfacheren und kurzeren Synthese von 2 gesucht und sie in der Ammonolyse des gut zugiinglichen 1,l-Bismethylthio-2-nitroethens (1) gefunden. Es zeigte sich, da13 die Umsetzung von 1, das zweistufig aus Nitromethan herstellbar ist3), mit gasformigem Ammoniak erst in siedendem n-Butanol eintrat. In mittleren Ausbeuten erhielten wir auf diese Weise den Baustein 2. N-substituierte Vertreter von 2 lassen sich aus I, Ammoniak und den entspr. sekundaren Aminen gewinnen4). Die bisher noch nicht beschriebenen primb-tertiaren Nitroketenaminale 4c und e wurden aus 1 und Pyrrolidin (3c) sowie Hexahydroazepin (3e) und Ammoniak hergestellt.
Hemmstoffe der Phosphodiesterase stellen ein neuartiges Therapieprinzip in der Behandlung der Herzinsuftiziens da?). Sulmazol (SC)~).~), ein Wirkstoff aus dieser G~p p e , wirkt positiv inotrop, indem er die Phosphodiesterase 111 am Herzen hemmt6). Als Imidazo [4,5-b]pyridin rnit 2,3-Diamino-Partialstruktur wird 5c aus 2,3-Diaminopyridin (lc) und der Benzoesiiuiure (3) aufgebaut7).Die Herstellung von im Pyridinring substituierten Derivaten des S u l m a z~l s~)~~)~~~) , Verbindungen rnit ahnlichem pharmakologischen Wirkprofil, war aufwendig, da die benotigten 2,3-Diaminopyridine nur durch mehrstufige Synthese zugkglich sind"). Dies war fur uns Ausgangspunkt, die beiden nach unserer Methode aus 2-Nitroethen-1,l-diamin und den P-Aminovinylketonen 4-Amino-3-buten-2-on und 3-dimethy lamino-1 -phenyl-2-propen-1 -on gut zuganglichen 2-Amino-3-nitropyridine la bzw. der Verschiebungswert fiir die Methylsulfoxidgruppe 6 = 2.84 ppm; er ist gegeniiber der Methylthiogruppe in 4a (6 = 2.57 ppm) um A6 = 0,27 ppm zu tieferem Feld verschoben, was gut rnit Literaturdaten iiberein~timmt'~) (entsprechend die 'H-NMR-Verschiebungswerte von 5b bei 6 = 2.85 ppm und von 4b bei 6 = 2.59 ppm).Aufgrund der Tautomerie des Imidazolringes konnen Imidazo [4,5-b]pyridine in der 1H-und/oder 3H-F0rm'~) vorliegen.
Nitroketeneaminals, IX'): Reaction of a$-Unsaturated Aldehydes with NitroketeneaminalsDie Umsetzung der a$-ungesattigten Aldehyde la,b rnit dem Nitroketenaminal 2a fiihrt in siedendem Eisessig zu den C-6 unsubstituierten 2-Amino-3-nitropyridinen vom Typ 4. Durch Erhitzen in Alkohol/Eisessig bzw. in Alkoholen entstehen aus l a und 2a die 2-Alkoxy-1,2,3,4-tetrahydropyridine 7a und 8a. Aus la und 2b bilden sich analog die 5-Alkoxy-2,3,4,5,6,7-hexahydroimidazo[ 1,2-a]pyridine 7b bzw. 8b. Uber 'H-NMRDaten kann die relative Konfiguration von 7aC, 7aT, 7bC und 7bT ermittelt werden.Reaction of a,fl-unsaturated aldehydes la,b with nitroketeneaminal 2a in boiling acetic acid leads to 2-amino-3-nitropyridines 4 unsubstituted at C-6. By refluxing l a and 2a in alcohol/acetic acid or in alcohols, respectively, 2-alkoxy-1,2,3,4-tetrahydropyridines 7a and 8a are obtained. The reaction of l a and 2b yields 5-alkoxy-2,3,4,5,6,7-hexahydroimidazo-[ 1,2-a]pyridines 7b and 8b. By 'H-NMR spectroscopy the relative configuration of 7aC, 7aT, 7bC, and 7bT can be determined.Im Zusamenhang mit der Synthese von 2-Amino-3-nitropyridinen als Edukte fur pharmazeutisch relevante 2,3-Diaminopyridine haben wir 4,6-disubstituierte 2-Amino-3-nitropyridine aus a,P-ungesattigten Ketonen und 2-Nitroethen-1,1 -diamin (2a) herge~tellt~). Uns interessierte jetzt die Frage, ob sich auch a,P-ungesattigte Aldehyde als C3-Bausteine eignen. Auf diese Weise sollten C-6 unsubstituierte 2-Amino-3-nitropyridine zugwglich sein. Mit Acrolein, dem einfachsten a$-ungesattigten Aldehyd und 2-Nitroethen-1,1 -diamin (2a) konnte trotz vieler Versuche kein einheitliches Reaktionsprodukt erhalten werden. Erst die Umsetzung von Crotonaldehyd (la) rnit 2a in siedendem Eisessig verlief erfolgreich. Es IieB sich sc ein Reaktionsprodukt 4a isolieren, das im 'H-NMR-Spektrum zwei Dubletts bei 6 = 8.06 und 6 = 6.60 ppm aufweist. Die charakteristische Kopplungskonstante von 3 J~~ = 4.9 Hz belegt, dalj es sich hier um ein 5,6-unsubstituiertes PyridinDerivat handelt4), das iiber ein 1 ,.l-Dihydropyridin 3a entstanden war. Die analoge Umsetzung von 2a mit Tiglinaldehyd (lb) gab in unbefriedigender Ausbeute das Pyridin 4b. Durch Arbeiten bei milderen Bedingungen, z.B. Erhitzen in EthanolEisessig (5:l) gelang es, die Vorstufe von 4b, das 1,4-Dihydropyridin 3b zu erhalten. Die Umsetzung von Crotonaldehyd (la) rnit 2a in EthanolEisessig (5: 1) fiihrte jedoch nicht zu dem erwarteten 1,4-Dihydropyridin 3a, sondem zu einem Produkt, das sich aufgrund der spektralen Daten als das Tetrahydropyridin 7a erwies. Denkbar ist nachfolgender Reaktionsweg: Nach Bildung eines Michael-Adduktes 5 aus l a und 2a kommt es zum RingschluB unter Ausbildung eines Halbaminals 6, das nun nach Wasserabspaltung iiber ein Carbeniumion an C-2 Ethanol addiert und nach Protonenabgabe in 7a ubergeht. Eine CAS-Online-Recherche zeigte, daB eine analoge Umsetzung eines a,P-ungesattigten Aldehyds rnit Ethanol und einem Enamin zu einem Tetrahydropyridin bisher erst einma1 von russischen Autoren beschrieben worden is?. Die Um...
1Die Synthese der Titelverbindungen vom Typ 5 bzw. 7 aus den Aldehyden 2 bzw. 6a,b und den primar/tertiaren Nitroketenaminalen lc,d,e wird beschrieben. Mit dem primldsekundaren Nitroketenaminal l b und 2 erhalt man ein 1.4-Dihydropyridin 5bA. Nitroketenaminals, VIII'): Synthesis of 4-Aryl-2,6-diamino-3,4-dihydro-3,5-dinitropyridinesThe synthesis of the title compounds 5 resp. 7 from aldehydes 2 resp. 6a,b and primaryhertiary nitroketenaminals lc,d,e is described. The reaction of l b and 2 leads to a 1.4-dihydropyridine 5bA.Im kdhmen der Synthese von 2-Amino-3-nitropyridinen, die als Edukte fur pharmazeutisch relevante 2,3-Diaminopyridine dienen, wurde gefunden, daB die 1:2 Kondensation von Benzaldehyd (2) rnit 2-Nitroethen-1,ldiamin (la), dem diprimaren Nitroketenaminal, zu dem symmetrisch substituierten 2,6-Diamino-l,4-dibydro-3,5-dinitropyridin 5aA') fuhrte. Die allgemeine Anwendbarkeit dieser Reaktion sollte nun rnit primarisekundaren bzw. primiidtertiaren Nitroketenaminalen gepruft werden.Bei der analogen Umsetzung von Benzaldehyd (2) rnit dem primar/sekundaren Nitroketenaminal lb3) bzw. den primar/tertiaren Nitroketenaminalen ld,e3v4) in siedendem Ethanol/Eisessig (3:l) erhielten wir jedoch nicht die symmetrischen 1,4-Dihydropyridine vorn Typ 4, sondern die unsymmetrisch substituierten Dihydropyridine 5b,d,e.Diese Verbindungen weisen sowohl eine primare Aminogruppe in Position 6 als auch eine sekundare bzw. tertiare Aminfunktion in 2-Stellung auf. Somit lief bei der Cyclisierung einer Zwischenstufe 3 die Amineliminierung der alternativen Arnrnoniakabspaltung den Rang ab, ein Sachverhalt, der auch bei der Umsetzung von 3-Amino-3-dialkylaminoacrylsaureestern mit Aldehyden beobachtet worden ist5). Die spektroskopischen Daten zeigten, da13 Verbindung Sb, die eine sterisch wenig anspruchsvolle Methylaminogruppe in 2-Stellung besitzt, in der 1,4-DihydropyridinForm SA existiert. Fur die Verbindungen 5d,e wurde das Vorliegen in der 3,4-Dihydropyridin-Form 5B festgestellt, was auf die starker raumfullende Piperidino-bzw. Hexahydroazepinogruppe in Position 2 zuriickzufuhren ist. Offensichtlich weicht das hochsubstituierte 1,4-Dihydropyridinsystem 5A in das weniger gespannte 3,4-Dihydro-Tautomer 5B aus, wenn die GroBe der Aminogruppe in Position 2 zunimmt6).Der Versuch, durch Einbau von sterisch anspruchsvollen Aldehyden wie 6a und 6b das Tautomerengleichgewicht zu verschieben, gelang nicht. Die Umsetzung von l c rnit 6a bzw. 6b fiihrte ausnahmslos zu den 3,4-Dihydropyridinen 7aB bzw. 7bB.Nachfolgend wird am Beispiel des 3,4-Dihydropyridins 7aB die Zuordnung zur 3,4-Dihydropyridinform B und der Ausschlurj des 4,5-Dihydropyridintautomers C7) vorgenommen.Das 'H-NMR-Spektrum zeigt zwei Dubletts fur H-3 und H-4 bei 6 = 5.95 und 6 = 5.57 ppm rnit 3JHH = 2
scite is a Brooklyn-based organization that helps researchers better discover and understand research articles through Smart Citations–citations that display the context of the citation and describe whether the article provides supporting or contrasting evidence. scite is used by students and researchers from around the world and is funded in part by the National Science Foundation and the National Institute on Drug Abuse of the National Institutes of Health.
hi@scite.ai
10624 S. Eastern Ave., Ste. A-614
Henderson, NV 89052, USA
Copyright © 2024 scite LLC. All rights reserved.
Made with 💙 for researchers
Part of the Research Solutions Family.