Sphingosine 1-phosphate receptor agonists attenuate relapsing–remitting experimental autoimmune encephalitis in SJL mice

Webb, M.; Tham, Chui‐Se; Lin, Fen‐Fen; Lariosa‐Willingham, Karen; Yu, Naichen; Hale, Jeffrey J.; Mandala, Suzanne; Chun, Jerold; Rao, Tadimeti S.

doi:10.1016/j.jneuroim.2004.04.015

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“…After administration of FTY720, it undergoes phosphorylation by SphK2 and binds with high affinity to S1P receptors and removes them from the cell surface through endocytosis, thereby inducing lymphopoenia 59 . It has been shown that administration of either FTY720 or FTY720-phosphate (FTY720-P) to SJL mice with established relapsingremitting experimental autoimmune encephalitis resulted in a rapid and sustained improvement in their clinical status; however, the correlation between lymphopoenia and clinical efficacy was imperfect 60 . It means that although the lymphopoenia may be a contributory mechanism to immunosuppression, additional mechanisms may also exist.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Ongoing activation of sphingosine 1-phosphate receptors mediates maturation of exosomal multivesicular endosomes

et al. 2013

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During late endosome maturation, cargo molecules are sorted into intralumenal vesicles (ILVs) of multivesicular endosomes (MVEs), and are either delivered to lysosomes for degradation or fused with the plasma membranes for exosome release. The mechanism underlying formation of exosomal ILVs and cargo sorting into ILVs destined for exosome release is still unclear. Here we show that inhibitory G protein (Gi)-coupled sphingosine 1-phosphate (S1P) receptors regulate exosomal MVE maturation. Gi-coupled S1P receptors on MVEs are constitutively activated through a constant supply of S1P via autocrine activation within organelles. We also found that the continuous activation of Gi-coupled S1P receptors on MVEs is essential for cargo sorting into ILVs destined for exosome release. Our results reveal a mechanism underlying ESCRT-independent maturation of exosomal MVEs.

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Ongoing activation of sphingosine 1-phosphate receptors mediates maturation of exosomal multivesicular endosomes

et al. 2013

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“…Fingolimod phosphate, the active form of fingolimod, binds to S1P1 on T-cells by acting as a potent antagonist of S1P1, and triggers internalization of the receptor, which renders the cell irresponsive to the signal of detachment of S1P from the lymph node, thereby trapping it inside the lymph node. Thus, fingolimod therapy traps CCR7-negative EST in the circulation, and by acting on CCR7-positive lymphocytes, inhibits passage of autoreactive CST cells to blood, trapping them in the lymph node, thereby decreasing migration of cells to the CNS (7,8,9,10).…”

Section: The Mechanism Of Fingolimod's Therapeutic Effect In Multiplementioning

confidence: 99%

Fingolimod for the Treatment of Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis

Altunrende¹,

Birday²,

Kasap³

et al. 2017

tnd

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176Multiple sclerosis (MS) is a chronic autoimmune disease of the central nervous system and is characterized by inflammation, demyelination, and axonal loss. Fingolimod is the first oral drug for the treatment of MS approved by the United States Food and Drug Administration, European Union countries, and various other countries. The compound exerts its effect via interaction with lysophospholipid receptors known as sphingosine-1 phosphate receptors. Although fingolimod has a very convenient daily oral dosing, it may cause development of bradycardia at the first dose, macular edema, infection, all of which require attention. Randomized double-blind clinical trials have shown that fingolimod significantly reduces relapse rates and is beneficial in brain magnetic resonance imaging measures when compared with both placebo and intramuscular interferon β-1a. This review describes the characteristics of fingolimod concerning its efficacy, safety, and tolerability in the clinical context of the management of MS.Keywords: Multiple sclerosis, fingolimod, sphingosine-1 phosphate, efficacy, safety Multipl skleroz (MS) merkezi sinir sisteminin enflamasyon, demiyelinizasyon ve akson kaybı ile karakterize kronik otoimmün, nörodejeneratif bir hastalığıdır. Fingolimod Amerikan İlaç ve Gıda Dairesi ve Avrupa Birliği üyesi ülkelerin de bulunduğu 80'den fazla ülke tarafından onaylanmış ilk oral MS ilacıdır. Bu bileşik, sfingozin-1 fosfat olarak bilinen lizofosfolipid reseptörleri aracılığı ile etkilerini gösterir. Günlük oral yolla kullanımı kolaylık sağlamakla birlikte bazı hastalarda ilk doz sırasında bradikardi gelişmesi, maküler ödem, enfeksiyon gibi bazı dikkat edilmesi gereken durumlar ile karşılaşılabilmektedir. Randomize çift-kör klinik çalışmalar, plasebo ve intramüsküler interferon β-1a tedavilerine kıyasla fingolimodun atak sıklığını anlamlı derecede azalttığını ve beyin manyetik rezonans ölçütleri üzerine yararlı etkiler gösterdiğini ortaya koymuştur. Bu derlemede, fingolimodun klinikte MS hastalarının yönetimindeki etkinliği, güvenliliği ve tolerabilitesi ele alınmıştır.

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“…Les traitements utilisés à ce jour se fondent sur les immunomodulateurs pour prévenir la destruction des oligodendrocytes par les cellules T et les macrophages. Dans le modèle animal de la sclérose en plaques, l'encéphalomyélite autoimmune expérimentale, il a été montré que le FTY720 prévenait l'infiltration des cellules T [31,32] et des macrophages [33]. Il en résultait une amélioration rapide et prolongée des scores cliniques et une forte réduction des zones de démyélinisation dans la moelle épinière [32].…”

Section: Le Système Nerveuxunclassified

“…Dans le modèle animal de la sclérose en plaques, l'encéphalomyélite autoimmune expérimentale, il a été montré que le FTY720 prévenait l'infiltration des cellules T [31,32] et des macrophages [33]. Il en résultait une amélioration rapide et prolongée des scores cliniques et une forte réduction des zones de démyélinisation dans la moelle épinière [32]. In vitro, le FTY720 régulerait la différenciation des oligodendrocytes [34].…”

Section: Le Système Nerveuxunclassified

Les récepteurs de la sphingosine 1-phosphate

Cuvillier

2012

Med Sci (Paris)

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> La sphingosine 1-phosphate (S1P) est un lipide régulant des fonctions biologiques variées et essentielles via son interaction avec des récep-teurs couplés aux protéines G (RCPG) connus comme les récepteurs de S1P. Cinq récepteurs distincts (S1P1-5) ont été caractérisés et pré-sentent des profils d'expression cellulaire diffé-rents et des modes d'action parfois antagonistes en réponse à la S1P. Dans cette revue, nous faisons le point sur notre compréhension de la biologie de ces récepteurs de la S1P et de leurs rôles physiologiques et physiopathologiques, dans les systèmes cardiovasculaire, immunitaire et nerveux central. < Les récepteurs de la sphingosine 1-phosphate et leur régulationDepuis que la S1P a été décrite comme le ligand du récepteur orphelin EDG-1 (endothelial differentiation gene-1) [2], il est devenu clair que la majorité de ses effets biologiques s'exercent via l'occupation de ce récepteur, qui correspond à S1P 1 . D'autres récepteurs ayant une forte affinité pour la S1P (Kd allant de 2 à 63 nM) ont été caractérisés depuis (Tableau I). Ces récepteurs sont exprimés de façon différen-tielle d'un type cellulaire à l'autre, oeuvrant en synergie ou en antagonisme, et l'effet biologique observé en réponse à la S1P représente au final la somme de toutes leurs actions. Lorsque la S1P se lie à l'un de ses récepteurs, ce dernier interagit avec une protéine G hétérotrimérique se dissociant en sous-unités -GTP (guanosine triphosphate) et , capables d'activer différents effecteurs cellulaires (➜) (Figure 2). Dans les instants qui suivent l'activation des RCPG (récepteurs couplés aux protéines G), ceux-ci sont phosphorylés conduisant à leur découplage fonctionnel, puis leur recyclage vers la membrane plasmique. Ce mécanisme classique a été bien étudié pour le récepteur S1P 1 , rapidement recyclé après son interaction avec la S1P. À l'inverse, l'antagoniste fonctionnel FTY720, une fois phosphorylé, induit l'internalisation du S1P 1 suivie de sa dégradation. Cette divergence serait la conséquence d'une ubiquitination différente de S1P 1 : polyubiquitination dans le cas du FTY720 phosphorylé conduisant à sa dégradation, et monoubiquitination en réponse à son agoniste naturel, la S1P. Le métabolisme de la sphingosine 1-phosphateLa sphingosine 1-phosphate (S1P), un phospholipide cousin de l'acide lysophosphatidique (LPA) [1], provient de la phosphorylation de la sphingosine par la sphingosine kinase, dont deux isoformes (SphK1 et SphK2) ont été décrites. La S1P, initialement considérée comme agissant comme second messager intracellulaire, semble exercer la plupart de ses effets biologiques via des récepteurs membranaires spécifiques et induire des effets paracrines ou autocrines (Figure 1). La S1P est présente en quantité importante dans le plasma (où sa concentration peut atteindre 1 μM) où elle est liée à plus de 90 % aux lipoprotéines de haute densité (high density lipoprotein ou HDL) et à l'albumine, et minoritairement aux lipoprotéines de basse densité (low density lipoprotein ou LDL) et de très basse den...

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Sphingosine 1-phosphate receptor agonists attenuate relapsing–remitting experimental autoimmune encephalitis in SJL mice

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Ongoing activation of sphingosine 1-phosphate receptors mediates maturation of exosomal multivesicular endosomes

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Fingolimod for the Treatment of Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis

Les récepteurs de la sphingosine 1-phosphate

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