Slipping while sleeping? Trinucleotide repeat expansions in germ cells

Pearson, Christopher E.

doi:10.1016/j.molmed.2003.09.006

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“…The molecular mechanisms that determine the instability of triplet repeats during meiosis are unclear, implicating not only meiotic recombination but also DNA replication and repair (Pearson 2003;Malter et al 1997;De Temmerman et al 2004), CpG islands methylation, or its absence in the flanking region of the DMPK repeats and other epigenetic germline-specific modifications (Lemmers et al 2004), the involvement of nucleosomes (Wang et al 1994), and the defect in the DNA mismatch repair trans-acting mechanism (Kramer et al 1996). Also, especially in DM1, a role for the perturbation of replication in instability is strongly supported (Yang et al 2003).…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Patients with primary cataract as a genetic pool of DMPK protomutation

et al. 2006

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Myotonic dystrophy 1 (DM1) is known to diminish reproductive fitness in its severe form. Since no de novo mutations are known for this disease, it has the tendency to becomeextinct from a population. To explain the preservation of DM1 in a population, a hypothesis that a pool of subjects for the mutated gene exists in the apparently healthy (non-DM1) population was tested. In order to determine the (CTG) repeat number, PCR was performed in 274 patients found to have primary cataract of adult onset who showed no DM1 symptoms, and were not related to DM1 patients. In four cataract patients (1.46%; 95% CI 0.5-3.7), a protomutation in the myotonin protein kinase gene was found which might lead to a complete mutation after transmission through the next generations. The number of (CTG) repeats in the remaining 270 cataract patients did not differ significantly from the control subjects in terms of the distribution of larger [(CTG)n ‡ 19] versus smaller [(CTG)n < 19] alleles. We consider the primary cataract patients to be the pool of DMPK protomutation from which DM1 mutation is maintained in the population.

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Patients with primary cataract as a genetic pool of DMPK protomutation

et al. 2006

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“…Por otra parte, la mutación del gen FMR 1 tiene penetrancia incompleta (característica de genes dominantes) puesto que no siempre se observa el efecto del fenotipo cuando el gen está alterado, Debido a que la mutación por expansión evoluciona a lo largo de una etapa premutacional hasta la mutación completa, que manifiesta el fenotipo, las madres de hombres afectados siempre son portadoras y en ningún caso el síndrome surge por una mutación de novo desarrollada en el ovocito materno [19], [34].…”

Section: Mecanismo Mutacional Del Síndrome De X Frágilunclassified

“…Por esta razón se afirma que la anticipación o grado de expresión de la mutación, aumenta la penetrancia a medida que transcurren las generaciones y tiene su explicación en el aumento de la secuencia repetitiva CGG en las mujeres portadoras. Por lo anterior, las madres y las hijas de hombres transmisores normales tienen diferentes etapas de progresión de la mutación (Figura 2) [31], [32].Por otra parte, la mutación del gen FMR 1 tiene penetrancia incompleta (característica de genes dominantes) puesto que no siempre se observa el efecto del fenotipo cuando el gen está alterado, Debido a que la mutación por expansión evoluciona a lo largo de una etapa premutacional hasta la mutación completa, que manifiesta el fenotipo, las madres de hombres afectados siempre son portadoras y en ningún caso el síndrome surge por una mutación de novo desarrollada en el ovocito materno [19], [34]. …”

unclassified

Bases Genéticas Y Biológicas Del Síndrome De X Frágil

Castro¹,

Estupiñán²,

Granados³

2013

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ResumenDespués del síndrome de Down, el IntroducciónEn 1943, un cuarto de siglo antes de la identificación del X frágil, Martín y Bell ya habían descrito rasgos fenotípicos de un trastorno genético con retardo metal ligado al sexo, en una familia con hombres y mujeres afectados, por lo cual al fenotipo del síndrome de X frágil se le atribuye el nombre de estos dos autores [1]. Veintiséis años después, en 1969, Lubs -mediante estudios citogenéticos-fue el primero en relacionar el retraso mental con la existencia de un marcador cromosómico en leucocitos de algunos hombres con retardo mental [2]. Sutherland, en 1977, identificó el medio de cultivo carente de ácido fólico y timidina como un factor esencial para la inducción del sitio frágil en las bandas Xq27 y Xq28 [3]. En 1983, la presencia del sitio frágil fue reportada en la banda Xq27.2 por Brookwell y Turner, mientras que Harrison y colaboradores en 1983, con la ayuda del microscopio electrónico scanning (SEM), sugirieron su localización en la banda Xq27.3. Krawczun, en 1985, confirmó esta localización con preparaciones de bandeo G de alta resolución [4]. Simultáneamente a estos hallazgos, muchos autores reportaron diversos rasgos físicos y de comportamiento que permitieron caracterizar clínicamente el síndrome de X frágil. Los más característicos son cara alargada y estrecha, frente prominente, orejas grandes y salientes, nariz de base ancha, mentón puntiagudo, dentición tardía, macroorquidismo, retardo en la expresión del habla, del lenguaje, problemas de comportamiento, rasgos autísticos, hipertelorismo, afecciones cardiacas y alteraciones en el tejido conectivo [5].Actualmente no hay cura para el síndrome de X frágil. No obstante, muchas entidades ofrecen tratamientos multidisciplinarios que reducen los efectos nocivos del síndrome y benefician el desarrollo familiar y social durante toda la vida del paciente [6]. En dichos tratamientos participan padres, médicos, genetistas, psicólogos, pedagogos, logopedas, terapeutas ocupacionales, educadores especiales y otros profesionales, quienes trabajan coordinadamente para tratar a estos pacientes de manera individualizada, teniendo en cuenta sus necesidades particulares [7].El presente artículo de revisión tiene como objetivo informar sobre las bases genéticas y biológicas del síndrome de X frágil (OMIM +309550), y la ruta diagnóstica que debe tenerse en cuenta en el seguimiento de los pacientes y familias afectadas. Gen FMR 1El diagnóstico clínico y citogenético fue la única herramienta ofrecida para la identificación del síndrome de X frágil, hasta la primavera de 1991, cuando Verkerk y colaboradores [9], y Fu y colaboradores [10] clonaron el gen FMR 1 (retraso mental ligado al sitio frágil 1) ubicado en el locus FRAXA (Frágil X A) del cromosoma X, en la región Xq27.3. Eichler et al., en 1993 [11] establecieron la estructura del gen de 38 kb, constituida por 17 exones y 16 intrones. Tiene una longitud de 9.9 kb entre el primer y último exón y una gran amplitud de 1.9 kb en la región 3' no traducida (UTR) ...

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“…Recent studies have shown that expanded repeats form stable secondary structures in vivo that defeat repair enzymes (Nag, 2003;Pearson, 2003). There is mounting evidence to suggest that the CAG repeats themselves are involved in affecting changes in chromatin structure and gene expression via changes in histone modification patterns and changes in boundary functionality between chromatin domains (Steffan et al, 2001;Bok et al, 1999;Filippova et al, 2001;Coffee et al, 2002;Saveliev et al, 2003).…”

Section: When Positioning Goes Wrongmentioning

confidence: 99%

Positioning the genome within the nucleus

Verschure

2004

Biology of the Cell

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Higher eukaryotic genomes contain both housekeeping genes and genes of which the expression is restricted to a defined time and space. It is well established that a correlation exists between structural organization of the genome and gene expression control. The functional mechanisms underlying this correlation are still poorly understood. Here I describe several observations that are the basis of present concepts of genome organization and nuclear architecture related to functionality. Regarding the relationship between positioning and disturbed cell functionality, I describe observations showing that the proximity of selected gene loci is statistically correlated with their propensity for oncogenic translocations as well as observations of patterns occurring in neurodegenerative disorders where unstable repeats are translated into an expanded polyglutamine tract. Such observations underscore the importance to understand how genetic perturbations lead to the global reorganization of nuclear architecture, chromatin structure and widespread changes in gene expression.

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Slipping while sleeping? Trinucleotide repeat expansions in germ cells

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Patients with primary cataract as a genetic pool of DMPK protomutation

Patients with primary cataract as a genetic pool of DMPK protomutation

Bases Genéticas Y Biológicas Del Síndrome De X Frágil

Positioning the genome within the nucleus

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