Possible mutagenicity of the psychoactive phenothiazine derivative perazine in vivo and in vitro

Abstract

Human lymphocyte cultures from 55 schizophrenic subjects and one manic-depressive subject being treated with the phenothiazine derivative perazine and with other drugs were analyzed with respect to chromosomal damage. The frequency of exchange-type aberrations in these subjects was more than double that in clinically normal control subjects. No correlation was detectable between the aberration frequency and sex, age, smoking and drinking habits, and treatment conditions. It is possible that the elevation of the chromosomal aberration frequency is due to perazine. In vitro studies with perazine and two main metabolites (desmethylperazine and perazine sulfoxide) with human lymphocytes and CHO cells with and without metabolic activation by liver microsomes gave negative results with respect to the induction of sister chromatid exchanges. Possible differences in the metabolism of perazine in vivo and in vitro are discussed.

Effects of typical and atypical antipsychotic drugs on gene expression profiles in the liver of schizophrenia subjects

“…The typical AP haloperidol has been shown to induce DNA methylation changes in the brain and peripheral tissue of rats [ 37 ]. Another typical APs phenothiazines may contribute to liver toxicity [ 23 ], extrapyramidal side effects [ 38 ] and chromosomal DNA damage [ 39 ]. Thus, these studies suggest that typical APs may regulate biological functions related to nuclear protein and stress responses in the liver of schizophrenia patients.…”

“…Among the four AP drugs compared, the phenothiazines affected most of the genes, and a subset of those genes (n = 26) were associated with stress responses (adjusted p = 0.001, fold enrichment = 3.21). This indicates that phenothiazines (chlorpromazine, fluphenazine and thioridazine) with similar chemical structure produce robust effects on gene expression that could contribute to liver toxicity [ 23 ], extrapyramidal side effects [ 38 ] and even chromosomal DNA damage [ 39 ] observed with phenothiazines. For instance, we found that expression of C-reactive protein (CRP), a marker of inflammation, was dramatically increased by the phenothiazines (FC 21, FDR-adjusted p = 0.0002).…”

Αξιολόγηση Της Επίδρασης Ψυχοτρόπων Φαρμάκων Στο Γενετικό Υλικό Ψυχιατρικών Ασθενών

“…Έχει χρησιμοποιηθεί επίσης σε πειραματικές μελέτες για την αντιμετώπιση της μετεγχειρητικής υπερέμεσης154 , της ψυχωτικής κατάθλιψης155 και της κατάθλιψης που ακολουθεί την χημειοθεραπεία καρκινοπαθών156 .Έχουν αναφερθεί ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χρήση της αμισουλπρίδης, όπως ανησυχία, άγχος, αϋπνία ή υπνηλία, σιελόρροια, κεφαλαλγία, ναυτία, έμετος, υπερπρολακτιναιμία με απότοκη γαλακτόρροια, αμηνόρροια και σεξουαλικές διαταραχές, αύξηση βάρους, αντιχολινεργικές ανεπιθύμητες ενέργειες (ξηροστομία, δυσκοιλιότητα, θολή όραση) και εξωπυραμιδικά συμπτώματα (δυστονία, τρόμος, ακαθησία, παρκινσονισμός)161 . Σπανιότερα μπορεί να προκαλέσει όψιμη δυσκινησία, επιληπτικές κρίσεις, υπόταση, αιματολογικές διαταραχές (λευκοπενία, ουδετεροπενία και ακοκκιοκυτταραιμία)βραδυκαρδία, αίσθημα παλμών και διαταραχές του διαστήματος QT της ηλεκτρικής αγωγής του καρδιακού ρυθμού134 .Κάποια από τα ψυχοτρόπα φάρμακα μελετήθηκαν τόσο in vivo όσο και in vitro μάρτυρες202 . Αποδείχθηκε μάλιστα ότι τα ευρήματα ήταν ανεξάρτητα από το φύλο , την ηλικία , την κατανάλωση αλκοόλ και καπνού.…”