Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Insulin Glargine Given in the Evening as Compared With in the Morning in Type 2 Diabetes

Abstract

OBJECTIVETo compare pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of insulin glargine in type 2 diabetes mellitus (T2DM) after evening versus morning administration. RESEARCH DESIGN AND METHODSTen T2DM insulin-treated persons were studied during 24-h euglycemic glucose clamp, after glargine injection (0.4 units/kg s.c.), either in the evening (2200 h) or the morning (1000 h). RESULTSThe 24-h glucose infusion rate area under the curve (AUC 0-24h ) was similar in the evening and morning studies (1,058 6 571 and 995 6 691 mg/kg 3 24 h, P = 0.503), but the first 12 h (AUC 0-12h ) was lower with evening versus morning glargine (357 6 244 vs. 593 6 374 mg/kg 3 12 h, P = 0.004), whereas the opposite occurred for the second 12 h (AUC 12-24h 700 6 396 vs. 403 6 343 mg/kg 3 24 h, P = 0.002). The glucose infusion rate differences were totally accounted for by different rates of endogenous glucose production, not utilization. Plasma insulin and C-peptide levels did not differ in evening versus morning studies. Plasma glucagon levels (AUC 0-24h 1,533 6 656 vs. 1,120 6 344 ng/L/h, P = 0.027) and lipolysis (free fatty acid AUC 0-24h 7.5 6 1.6 vs. 8.9 6 1.9 mmol/L/h, P = 0.005; b-OH-butyrate AUC 0-24h 6.8 6 4.7 vs. 17.0 6 11.9 mmol/L/h, P = 0.005; glycerol, P < 0.020) were overall more suppressed after evening versus morning glargine administration. CONCLUSIONSThe PD of insulin glargine differs depending on time of administration. With morning administration insulin activity is greater in the first 0-12 h, while with evening administration the activity is greater in the 12-24 h period following dosing. However, glargine PK and plasma C-peptide levels were similar, as well as glargine PD when analyzed by 24-h clock time independent of the time of administration. Thus, the results reflect the impact of circadian changes in insulin sensitivity in T2DM (lower in the night-early morning vs. afternoon hours) rather than glargine per se.

How to Accurately Establish Pharmacokinetics/Pharmacodynamics of Long-Acting Insulins in Humans: Relevance to Biosimilar Insulins

“…In addition, subjects should be studied with insulin dosing in the evening, as this is the most popular time of basal injection among T1D and T2D subjects. However, if a morning dosing is studied, then the results should be interpreted considering that the morning dosing may generate PD different from evening dosing (26).…”

Optimizing management of glycaemia

“…Weight gain and hypoglycaemia can limit injection frequency and insulin dose titration. Basal insulin such as neutral protamine Hagedorn (NPH) insulin, glargine and detemir may be considered following metformin therapy and generally improves FPG levels (96).…”

Инсулин Тожео — Новый Базальный Инсулин Длительного Действия. Часть 2. Клиническая Эффективность И Безопасность

“…В настоящее время считается об-щепризнанным, что главной причиной потери массы панкреатических -клеток при СД является усиленный апоптоз [26,81], снижение его интенсивности рассма-тривается как новая перспективная мишень для свое-временной инсулинотерапии людей с СД 1-го и 2-го типа [144]. В связи с этим следует подчеркнуть имею-щиеся свидетельства того, что не только гипер-, но и гипогликемия способна вызвать апоптоз панкреатиче-ских -клеток [77,98], в свете чего предпочтение при выборе инсулина должно отдаваться тем препаратам, которые доказали свою клиническую эффективность и безопасность в отношении развития гипогликемиче-ских состояний [34,95].…”

“…Следует также иссле-довать пациентов с СД-2, потому что ФК/ФД отли-чается от такового у пациентов с СД-1, и циркадные изменения в чувствительности к инсулину влияют на ФД инъецируемого инсулина [95]. Безопасность Gla-300 уже исследована, и представлен его мета-болизм после подкожной инъекции с образовани-ем метаболита 1 [118], подобно Gla-100 [74].…”