Pathologic significance of AKT, mTOR, and GSK3β proteins in oral squamous cell carcinoma-affected patients

Abstract

Phosphatidylinositol-3-kinases are kinases that lead to AKT phosphorylation and thus mTOR and GSK3β activation. These proteins are linked to tumorigenesis, but their roles in driving cervical lymph node (CLN) metastasis of oral squamous cell carcinoma (OSCC) cells are unknown. This study aimed to investigate the role of AKT, mTOR, and GSK3β proteins in the occurrence of CLN metastasis in OSCC patients. Ninety and 18 paraffin-embedded OSCC and oral mucosa samples were included, respectively. We divided our OSCC patients into non-metastasizing (PNM) and metastasizing (PM) groups, and the expression of total AKT, pAKT1, pAKT, GSK3β, pGSK3β, and pmTOR was analyzed by immunohistochemistry. The mean expression of GSK3β, pGSK3β, total AKT, and pmTOR was always higher in the OSCC tissues than that in the controls. A positive correlation was also found among these proteins. Total AKT, pmTOR, and pGSK3β expression was significantly higher in the PNM and PM groups than that in the control group. However, only GSK3β expression was significantly higher in the PM group compared with the PNM group. High expression levels of GSK3β and pGSK3β were significantly associated with CLN metastasis, but only GSK3β remained an independent predictor of CLN metastasis. pGSK3β and CLN metastasis were associated with a poor prognosis, but only the latter remained an independent prognostic parameter. Kaplan-Meier survival curves showed that pGSK3β and CLN metastasis were significantly related to reduced survival rates. These results suggest that AKT and mTOR proteins are involved in OSCC biology and that GSK3β itself may drive CLN metastatic spread of OSCC cells.

Influência das modificações pós-traducionais de histonas H3K4ME2, H3K4ME3 e H3K14AC no prognóstico e na sobrevida do carcinoma de células escamosas bucal

“…Como é de conhecimento amplo, metástase é um dos fatores de prognóstico mais importante para o CCEB e qualquer neoplasia maligna, influenciando diretamente na sobrevida dos pacientes (MATSUO et al, 2018;CAMPOS-FERNANDES et al, 2018). Com isso em mente, optamos em dividir nossos pacientes em dois grupos, denominados PNM e PM, tendo como base o diagnóstico de metástase, com intuito de investigar, com mais clareza, o papel das MPTHs investigadas, além de avaliar a relação delas com os dados sociodemográficos e clinicopatológicos dos pacientes.…”

“…Pesquisas anteriores do nosso grupo (MATSUO et al, 2018;CAMPOS-FERNANDES et al, 2018) relataram o peso que fatores como gênero, etilismo, tamanho do tumor, estadiamento e metástase exercem negativamente no prognóstico e diminuição da sobrevida, achados confirmados também nesse estudo. Além disso, a partir das análises de correlação de Spearman, foi possível observar correlações significantes entre a história familiar de câncer com sintomatologia, tamanho do tumor, recidiva e óbito, sugerindo que pacientes com CCEB que já possuem história familiar poderiam apresentar pior prognóstico e menor sobrevida.…”

“…Devido à ausência de sintomas na fase inicial e a demora dos pacientes com CCEB para procurar tratamento, esta neoplasia maligna é freqüentemente diagnosticada em fase tardia, diminuindo as chances de cura e de possibilidade terapêutica, o que vem a culminar com a piora do prognóstico (FARIA et al, 2003). O planejamento terapêutico e o prognóstico do CCEB estão diretamente relacionados ao estadiamento do tumor, recorrência e a presença de metástase locorregional, sendo esta considerada um fator independente de prognóstico, diminuindo em 50% a sobrevida dos pacientes (AMIT et al, 2013;MATSUO et al, 2018).…”

Leucoplasia verrucosa proliferativa, análise de biomarcadores presentes na progressão da lesão

“…Apesar de estudos anteriores apontarem para a não ativação direta de pAkt quando intranúcleo sugerindo tratar-se de um resultado restrito ao referido processo de translocação, sendo, para tanto, o pAkt nuclear originário de citoplasma (48)(49)(50), existem demonstrações que corroboram com seu processo de fosforilação já no interior nuclear (37). A progressão neoplásica em CEB por meio da disseminação de células alteradas a linfonodos cervicais tendo como regulador chave a proteína GSK3β, foi também observada mediante atuação de Akt/mTOR (54). A modulação positiva da mesma via, também em amostras de CEB, foi corroborada por um estudo que avaliou sua expressão comparativamente ao CV e espécimes de tecido não neoplásico, obtendo diferenças de coloração entre as variáveis em questão com positividade para CV e CEB em maior intensidade para o último (55).…”

“…Estudos da via que integra Akt e mTOR, apontam sua regulação como promitente alvo no avanço de tratamentos para o câncer (33,39,43,54,56), salientando, à vista disso, a regulação da circunscrição celular de Akt em núcleo como possível fator terapêutico (37). Corroborando com tais indicações terapêuticas, a eficácia no tratamento de CEB por meio da supressão de mTORC1 e mTORC2/Akt mediante aplicação de um competidor molecular de ATP, AZD2014, foi previamente observada, implicando em radiossensibilidade pelas células neoplásicas (57).…”