Etiopathogenesis of Acute Pancreatitis

Karne, Suresh; Gorelick, Fred S.

doi:10.1016/s0039-6109(05)70036-0

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“…After the initial event of acinar injury with active pancreatic enzyme extraversion, cytokine release and activation of the complement system will follow immediately (34). Spermine has been proposed to act as a natural counterregulator of acute inflammatory responses inhibiting the synthesis of proinflam- The histological alterations were scored blindly by a pathologist (J.J.P.).…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Activation of polyamine catabolism in transgenic rats induces acute pancreatitis

Alhonen

Parkkinen²,

Keinänen³

et al. 2000

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

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Polyamines are required for optimal growth and function of cells. Regulation of their cellular homeostasis is therefore tightly controlled. The key regulatory enzyme for polyamine catabolism is the spermidine͞spermine N 1 -acetyltransferase (SSAT). Depletion of cellular polyamines has been associated with inhibition of growth and programmed cell death. To investigate the physiological function SSAT, we generated a transgenic rat line overexpressing the SSAT gene under the control of the inducible mouse metallothionein I promoter. Administration of zinc resulted in a marked induction of pancreatic SSAT, overaccumulation of putrescine, and appearance of N 1 -acetylspermidine with extensive depletion of spermidine and spermine in transgenic animals. The activation of pancreatic polyamine catabolism resulted in acute pancreatitis. In nontransgenic animals, an equal dose of zinc did not affect pancreatic polyamine pools, nor did it induce pancreatitis. Acetylated polyamines, products of the SSAT-catalyzed reaction, are metabolized further by the polyamine oxidase (PAO) generating hydrogen peroxide, which might cause or contribute to the pancreatic inflammatory process. Administration of specific PAO inhibitor, MDL72527 [N 1 ,N 2 -bis(2,3-butadienyl)-1,4-butanediamine], however, did not affect the histological score of the pancreatitis. Induction of SSAT by the polyamine analogue N 1 ,N 11 -diethylnorspermine reduced pancreatic polyamines levels only moderately and without signs of organ inflammation. In contrast, the combination of N 1 ,N 11 -diethylnorspermine with MDL72527 dramatically activated SSAT, causing profound depletion of pancreatic polyamines and acute pancreatitis. These results demonstrate that acute induction of SSAT leads to pancreatic inflammation, suggesting that sufficient pools of higher polyamine levels are essential to maintain pancreatic integrity. This inflammatory process is independent of the production of hydrogen peroxide by PAO.I ntracellular polyamine levels are tightly maintained by a number of mechanisms, suggesting their importance for cell function. This polyamine homeostasis is controlled by their biosynthesis, interconversion, catabolism, secretion, and uptake. Polyamine biosynthesis is regulated by the activities of ornithine and S-adenosylmethionine decarboxylases. Overexpression of ornithine decarboxylase in transgenic rodents affected spermatogenesis (1, 2), rendered animals more resistant to chemically or electrically induced seizure activity (3) and to ischemic insults (4), and enhanced skin papilloma formation (5). However, the activation of polyamine biosynthesis caused by overexpression of ornithine decarboxylase did not result in enhanced accumulation of the higher polyamines spermidine and spermine. Polyamine catabolism is controlled by the activity of spermidine͞spermine N 1 -acetyltransferase (SSAT; refs. 6 and 7). The acetylated products are oxidized further by the polyamine oxidase (PAO) to spermidine and putrescine. We recently generated transgenic mouse lines with ...

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Activation of polyamine catabolism in transgenic rats induces acute pancreatitis

Alhonen

Parkkinen²,

Keinänen³

et al. 2000

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

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“…In severe cases, progress to circulatory shock, acute lung injury, renal failure, and eventual death may occur (1). Despite some controversy, numerous studies have demonstrated that obesity is associated with increased risk of the severe form of AP and with development of life-threatening complications (2)(3)(4)(5)(6)(7)(8).…”

mentioning

confidence: 99%

Interleukin-18, together with interleukin-12, induces severe acute pancreatitis in obese but not in nonobese leptin-deficient mice

Sennello¹,

Fayad²,

Pini³

et al. 2008

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

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Obesity is associated with increased severity of acute pancreatitis (AP). The cytokines IL-18 and IL-12 are elevated in patients with AP, and IL-18 levels are high in obesity. We aimed to develop a pathologically relevant model to study obesity-associated severe AP. Lean WT and obese leptin-deficient ob/ob mice received two injections of IL-12 plus IL-18. Survival, pancreatic inflammation, and biochemical markers of AP were measured. Dosing with IL-12 plus IL-18 induced 100% lethality in ob/ob mice; no lethality was observed in WT mice. Disruption of pancreatic exocrine tissue and acinar cell death as well as serum amylase and lipase levels were significantly higher in ob/ob than in WT mice. Edematous AP developed in WT mice, whereas obese ob/ob mice developed necrotizing AP. Adipose tissue necrosis and saponification were present in cytokine-injected ob/ob but not in WT mice. Severe hypocalcemia and elevated acute-phase response developed in ob/ob mice. The cytokine combination induced high levels of regenerating protein 1 and pancreatitis-associated protein expression in the pancreas of WT but not of ob/ob mice. To differentiate the contribution of obesity to that of leptin deficiency, mice received short-and long-term leptin replacement therapy. Shortterm leptin reconstitution in the absence of major weight loss did not protect ob/ob mice, whereas leptin deficiency in the absence of obesity resulted in a significant reduction in the severity of the pancreatitis. In conclusion, we developed a pathologically relevant model of AP in which obesity per se is associated with increased severity.cytokines ͉ inflammation ͉ obesity ͉ pancreas A cute pancreatitis (AP) is an inflammatory disorder that ranges from interstitial edema to confluent necrosis and hemorrhage. In severe cases, progress to circulatory shock, acute lung injury, renal failure, and eventual death may occur (1). Despite some controversy, numerous studies have demonstrated that obesity is associated with increased risk of the severe form of AP and with development of life-threatening complications (2-8). However, the mechanism by which increased adiposity worsens AP remains unknown.Leptin, a protein mainly produced by adipocytes, is a critical regulator of appetite (9). Leptin exerts important regulatory effects on inflammation (10). In the context of AP, the role of leptin remains controversial. In patients with AP, a correlation between serum leptin and disease severity has been reported by some investigators but not by others (11,12). Although in animal models administration of leptin decreases AP severity (13-16), more severe disease is present in leptin-deficient ob/ob and leptin receptordeficient db/db mice as well as leptin-receptor mutant fa/fa rats (17, 18). However, the differential effect of obesity versus leptin deficiency has not been fully investigated.IL-12 and IL-18 are two proinflammatory cytokines that drive the Th1 cell response, characterized by high levels of IFN-␥ (19). Both cytokines are mainly produced by monocytes/macrophages....

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“…Num primeiro momento surgem alterações na célula acinar, as quais culminam com ativação precoce do zimogênio localizado intracelularmente. Acredita-se, ainda, que não basta apenas a ativação enzimática, mas também a retenção de enzimas ativadas -dificultando a liberação destas -decorrente de alterações no citoesqueleto apical da célula acinar 2,3,9,20 . Os eventos celulares ocorrem minutos após a exposição ao fator causal, tendo sido demonstrado que os peptídeos da ativação do tripsinogênio são gerados num compartimento distinto, dentro da célula, e precocemente no início da pancreatite 3,16,[21][22][23][24] .…”

Section: Quadro 1 -Definições úTeis Ao Entendimento Da Síndrome De Reunclassified

“…A lesão celular pelas enzimas ativadas aciona a liberação de substâncias (citocinas) que ativam o sistema complemento e as plaquetas, além de atraírem neutrófilos e propiciarem a formação de radicais livres de oxigênio, iniciando assim um processo inflamatório local, o qual leva à alteração de permeabilidade capilar, contribuindo para formação de edema 25,26 . Uma vez na circulação sistêmica, estas substân-cias desencadeiam uma resposta inflamatória global em questão de horas -pela amplificação da resposta inflamatória inicial -havendo, então, agravamento da inflamação pancreáti-ca e dos tecidos adjacentes, além do surgimento de manifestações como taquicardia, febre e hipotensão 20,27,28 . Uma série de células e de moléculas participam do intrincado processo inflamatório na PA grave 29,30 .…”

Section: Quadro 1 -Definições úTeis Ao Entendimento Da Síndrome De Reunclassified

“…O processo inflamatório gera alteração da permeabilidade capilar, evoluindo com edema tissular além de alterações na microcirculação pancreática, levando a hipóxia tissular, isquemia e necrose inicialmente da gordura interlobular e peripancreática. Há evolução, posteriormente, para lesão e destruição tissular nos lóbulos pancreáticos periféricos e dos ductos pancreáticos, caracterizando a necrose pancreática, que pode envolver também vasos e gerar hemorragia ou trombose 20 . Uma vez instalada a necrose pancreática, a repercussão clínica é evidente proporcional à extensão do parênquima pancreático acometido 38 .…”

Section: Quadro 1 -Definições úTeis Ao Entendimento Da Síndrome De Reunclassified

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O mosaico patogênico da pancreatite aguda grave

Carneiro¹,

Siqueira-Batista²

2004

Rev. Col. Bras. Cir.

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RESUMO:A pancreatite aguda tem sido alvo de grandes discussões que vão desde o entendimento de sua fisiopatologia até a investigação de novas modalidades terapêuticas. Reconhece-se que a necrose pancreática e a falência orgânica múltipla -mormente associadas à infecção -representam os principais fatores determinantes da evolução para o óbito, mas, apesar dos grandes avanços em seu estudo, a doença permanece como um desafio para o clínico e o cirurgião. Deste modo, um melhor conhecimento dos mecanismos envolvidos em sua fisiopatologia pode ser a chave para um tratamento mais eficaz, principalmente em relação às formas graves, cuja letalidade ainda encontra-se substancialmente elevada. Baseado nestas considerações, o presente trabalho tem por objetivo a revisão bibliográfica da fisiopatologia, dos fatores patogênicos envolvidos na história natural da pancreatite aguda grave e dos eventos associados à síndrome da resposta inflamatória sistêmica e à sepse, esboçando-se assim o mosaico patogênico desta importante condição (Rev. Col. Bras. Cir. 2004; 31(6): 391-397 Há aproximadamente um século vem sendo dada grande atenção ao entendimento da fisiopatologia, do diagnóstico, da classificação e do tratamento da pancreatite aguda (PA). Obviamente, durante este período, grandes avanços foram obtidos, com base em observações clíni-cas, estudos experimentais e na criação de novos recursos de investigação. Isto resultou em uma melhor compreensão da moléstia, com conseqüente diminuição das taxas de letalidade.Apesar da grande evolução nos conhecimentos acerca da PA, muitas interrogações permanecem sem resposta, principalmente em relação à fisiopatologia, visto que há desencadeamento de processos ainda pouco entendidos, os quais convergem para um mecanismo central -independente da etiologia -, caracterizado pela ativação de enzimas pancreáticas, com conseqüente emergência de autodigestão tissular e inflamação local. Todo este mosaico patogênico deságua na cascata de resposta inflamatória sistêmica (SIRS) (Quadro 1) [1][2][3] . Também não é ainda possível entender o porquê de um certo número de pacientes evoluir com formas graves de doença e outros não.Com base nestas considerações, o presente trabalho tem por escopo a revisão bibliográfica da fisiopatologia e dos mecanismos relacionados à resposta inflamatória sistêmica e à falência orgânica associadas a pancreatite aguda grave (PAG), tomando como ponto de partida um breve comentário histórico à moléstia. AS 'ORIGENS'O relato mais antigo de PA deve-se ao cirurgião Francês Ambrose Paré apud4,5 , em 1579. A partir de então, numerosas descrições foram realizadas ao longo dos dois séculos seguintes, as quais enfatizaram aspectos da anatomia, histologia e fisiologia do pâncreas, bem como das condições mórbidas que o acometem 4 . O sistema ductal pancreático foi descrito por Wirsung, em 1641, o qual é responsável pela condução das enzimas pancreáticas na sua forma inativa até o trato gastrintestinal, onde as mesmas são ativadas para exercerem sua função 5,6 . Em 1856, Ancelet apud3 a...

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Etiopathogenesis of Acute Pancreatitis

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Activation of polyamine catabolism in transgenic rats induces acute pancreatitis

Activation of polyamine catabolism in transgenic rats induces acute pancreatitis

Interleukin-18, together with interleukin-12, induces severe acute pancreatitis in obese but not in nonobese leptin-deficient mice

O mosaico patogênico da pancreatite aguda grave

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