Enantioselektive Totalsynthese von Arglabin

Abstract

Professor Lutz-F. Tietze zum 65. Geburtstag gewidmet Ein herausragender Vertreter der weit verbreiteten Familie der Guaianolide ist Arglabin.[1] Dieser Naturstoff inhibiert das Enzym Farnesyl-Transferase und verhindert somit die Aktivierung des RAS-Protooncogens, einen Prozess, von dem man annimmt, dass er eine ausschlaggebende Rolle bei 20-30 % aller menschlichen Tumoren spielt. Eine vielversprechende Antitumoraktivität und Cytotoxizität von Arglabin gegen verschiedene Tumorzelllinien (menschliche Tumorzelllinien: IC 50 = 0.9-5.0 mg mL À1 ) konnte ebenfalls gezeigt werden.[2] Arglabin wird aus Artemisia glabella isoliert und anschließend zur besseren Bioverfügbarkeit in das Hydrochlorid des Dimethylaminoaddukts 1 überführt. 1·HCl wurde bereits erfolgreich in Kasachstan zur Behandlung von Brust-, Darm-, Eierstock-und Lungenkrebs eingesetzt. [3,4] Das Grundgerüst des Arglabins besteht aus einem Cycloheptanring mit fünf aufeinander folgenden Stereozentren, an den zwei fünfgliedrige Ringe trans-ständig angegliedert sind. Die daraus resultierende Ringspannung kann durch Ringöffnung des g-Butyrolactons an C-2 abgebaut werden. Deshalb neigt Arglabin auch dazu, Nucleophile bevorzugt an dieser Stelle zu addieren, was für die biologische Aktivität eine wichtige Rolle spielt. [2,5] Die geplante Epoxidierung von 2 in der gezeigten retrosynthetischen Analyse (Schema 1) sollte ohne weitere dirigierende Faktoren bevorzugt von der Oberseite des Tricyclus erfolgen, was zu einer weniger gespannten, aber ungewollten cis-Verknüpfung im Guaiansystem führen würde. Deshalb sollte eine Hydroxygruppe an C-8 eingeführt werden, die ein entsprechendes Epoxidierungsreagens auf die gewünschte Unterseite dirigieren und anschließend die Einführung der Doppelbindung zwischen C-8 und C-9 mithilfe einer Eliminierung ermöglichen sollte.2 sollte ausgehend von 3 durch Allylierung und anschließende Ringschlussmetathese (RCM) zugänglich sein; letztere erfordert einen siebengliedrigen Ringschluss und Bildung einer tetrasubstituierten Doppelbindung. Mithilfe einer von uns entwickelten Strategie zur enantioselektiven Synthese von trans-4,5-disubstituierten g-Butyrolactonen [6,7] sollte die Allylierung von Cyclopropancarbaldehyd 4 durch das chirale Allylsilan 5 somit zum ersten wichtigen Zwischenprodukt 3 führen.Cyclopropancarbaldehyd 8 konnte diastereo-und enantiomerenrein im 50-g-Maßstab in zwei Schritten aus Furan-2-methylester (6) hergestellt werden (Schema 2) -auf analoge Weise wie bereits für dessen Enantiomer beschrieben wurde.[9] Das Allylsilan 11 wurde ausgehend von enantiomerenreinem 9[10] durch trans-selektive Methylcuprat-Addition und anschließende Ni II -katalysierte Kreuzkupplung [11] mit Trimethylsilylmethylenmagnesiumchlorid erhalten. Die durch Trifluorboretherat vermittelte Bildung von 12 erfolgte mit exzellenter doppelter Stereokontrolle, wobei sich das Allylsilan 11 von der entgegengesetzten Seite seines Methylsubstituenten der Carbonylgruppe in 8 in Überein-stimmung mit dem Felkin-Anh-Modell [12]

Ein neues goldenes Zeitalter in der Chemie Donor‐Akzeptor‐substituierter Cyclopropane

“…[27] Eine aktuelle Arbeit nutzt dies in der Synthese beider Enantiomere des Naturstoffes Arteludovicinolid A (21). [27] Eine aktuelle Arbeit nutzt dies in der Synthese beider Enantiomere des Naturstoffes Arteludovicinolid A (21).…”

“…Die verbesserten Donor-Eigenschaften einer nach Esterspaltung generierten Hydroxy-Gruppe und die dadurch initiierte Ringçffnung wurden von der Gruppe um Reiser als Schlüsselschritt in den Totalsynthesen einiger Naturstoffe herangezogen. [27] Eine aktuelle Arbeit nutzt dies in der Synthese beider Enantiomere des Naturstoffes Arteludovicinolid A (21). Dazu wurde der Oxalsäureester 19 durch die Verwendung von Base selektiv in das entsprechende Alkoholat überführt, das vicinal dazu einen elektronenziehenden Ester-Substituenten trägt.…”

Die Renaissance der α‐Methylen‐γ‐butyrolactone: neue Syntheseansätze

“…Anstelle von Formaldehyd kann auch das Eschenmoser‐Salz verwendet werden. Diesen Ansatz nahmen Reiser und Mitarbeiter für die Totalsynthese des Guaianolids Arglabin ( 4 ), das ein Hemmstoff für die Farnesyltransferase und ein vielversprechender Antitumorwirkstoff ist (Schema ) 9. Das von dem γ‐Lacton 56 abgeleitete Lithiumenolat wurde mit dem Eschenmoser‐Salz als tertiäres Amin 57 mit guter Ausbeute abgefangen.…”

“…2 Große Bedeutung haben insbesondere das entzündungshemmende Helenalin ( 1 )3 aus Arnica, das gemeinhin zum Einreiben und in Salben gegen Zerrungen, Verstauchungen und Blutergüsse verwendet wird;4 das Sesquiterpen‐Lacton Parthenolid ( 2 ),5 das aus Mutterkraut isoliert wird und interessante entzündungs‐ und krebshemmende sowie antivirale Eigenschaften hat;6 die Hispitolide (z. B. Hispitolid A, 3 ), eine kürzlich entdeckte Familie von Wirkstoffen gegen das Hepatitis‐C‐Virus (HVC);7 sowie Arglabin ( 4 ),8 ein Tumorhemmstoff, für den 2007 eine elegante Totalsynthese ausgearbeitet wurde 9…”

Synthesis and Biological Evaluation of Antitumor‐Active Arglabin Derivatives

“…Arglabin is a sesquiterpene‐γ‐lactone and can be isolated from the plants 12 of Artemisia glabella , a species of wormwood endemic to the Karaganda region of Kazakhstan, and from Artemisia myriantha – a plant 13–15 well‐known in traditional Chinese medicine as a treatment for several diseases. Recently, a total synthesis of enantiomerically pure 1 has been elaborated 16.…”