Discovery of a Potent, Orally Active 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Inhibitor for Clinical Study: Identification of (S)-2-((1S,2S,4R)-Bicyclo[2.2.1]heptan-2-ylamino)-5-isopropyl-5-methylthiazol-4(5H)-one (AMG 221)

Véniant, Murielle M.; Hale, Clarence; Hungate, Randall W.; Gahm, Kyung H.; Emery, Maurice G.; Jona, Janan; Joseph, Smriti; Adams, Jeffrey A.; Hague, Andrew B.; Moniz, George A.; Zhang, Jiandong; Bartberger, Michael D.; Li, Vivian; Syed, Rashid; Jordan, Steven R.; Komorowski, Renée; Chen, Michelle; Cupples, Rod; Kim, Ki Won; Jean, David J. St.; Johansson, Lars; Henriksson, Martin; Williams, Meredith; Vallgårda, Jerk; Fotsch, Christopher; Wang, Minghan

doi:10.1021/jm100242d

Cited by 76 publications

(43 citation statements)

References 32 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…В ре-зультате 7-дневной терапии соединением BVT-2733 в высокой дозе 167 мг/кг в день, у животных наблюда-лось снижение уровня мРНК, кодирующей 2 ключевых фермента, играющих значимую роль в продукции глю-козы печенью: фосфоенолпируваткарбоксилазы (до 75% от контроля) и глюкозо-6-фосфотазы (до 55% от кон-троля) [9]. При введении соединения AMG-221 в течение 14 дней мышам с ожирением, вызванным диетой (с рас-четом полного ингибирования 11b-HSD1), отмечалось статистически значимое снижение глюкозы крови на-тощак, снижение массы тела и инсулинорезистентности по сравнению с контрольной группой [10].…”

Section: ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1-го типа (1unclassified

Drug discovery for type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome: ten novel biological targets

et al. 2015

View full text Add to dashboard Cite

© Сахарный диабет, 2015ольшая распространенность сахарного диа-бета (СД), а также ежегодный рост заболевае-мости во всем мире носит характер эпидемии, несмотря на значительные успехи фармакологии в об-ласти создания гипогликемизирующих средств. В РФ на январь 2013 г. зафиксировано 3,779 млн больных СД. Из них больше половины -это люди трудоспособного возраста. При этом реальное число больных СД в России может быть в 3-4 раза больше [1].Пропорционально росту заболеваемости диабетом со-ответственно растет число его осложнений, которые могут иметь тяжелые последствия. Почти пятая часть пациентов с СД (17,63%) имеет проблемы со зрением. Слепота на-ступает в 25 раз чаще у лиц с диабетом [2]. Диабетическая нефропатия является ведущей причиной терминальной почечной недостаточности и занимает 20-44% всех диа-лизных мест. Наличие СД 2 типа (СД2) повышает вероят-ность развития инсульта в 2-6 раз. Сосудистая патология головного мозга на фоне инсулинорезистентности и ги-пергликемии при СД2 являются одной из основных при-чин развития диабетической нейропатии [3,4].По приблизительным подсчетам, мировые затраты на борьбу с СД достигли 471 млрд долларов США [5].Имеющиеся гипогликемизирующие средства и фарма-котерапевтические стратегии не в полной мере решают проблемы лечения СД2 и его осложнений. Поэтому ак-туальность поиска новых мишеней и терапевтических стратегий лечения и профилактики СД не вызывает со-мнений. Достоинства и недостатки современных гипогликемизирующих средствВ настоящее время диетотерапия и изменение образа жизни, несмотря на очевидные достоинства как метода борьбы с СД2, значительно уступают по эффективно-сти фармакотерапии, но, вместе с тем, в развитых стра-нах диетотерапия и изменение образа жизни является если не основным, то обязательным методом сдержива-ния СД2.Широко применяющиеся на сегодняшний день группы гипогликемизирующих препаратов не всегда эффективны, их применение сопряжено со многими не-желательными эффектами: гипогликемия (инсулины, производные сульфонилмочевины, меглитиниды, миме-тики амилина и др.); повышение массы тела (инсулины, Десять новых мишеней для разработки лекарственных средств для лечения СД2 и метаболического синдрома Тюренков И.Н., Куркин Д.В., Волотова Е.В., Бакулин Д.А., Ломкина Е.М. ГБОУ ВПО

show abstract

Section: ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1-го типа (1unclassified

Drug discovery for type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome: ten novel biological targets

et al. 2015

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…Liu et al, 2011;Morgan et al, 2009;Morgan & Tomlinson, 2010;Morton, 2010;Park et al, 2011;Rosenstock et al, 2010;U. Shah et al, 2010;Siu et al, 2009;Stewart & Tomlinson, 2009;Tiwari, 2010;Tu et al, 2008;van Raalte et al, 2009;Véniant et al, 2010;S. J. Wang et al, 2006;Webster et al, 2010;Yuan et al, 2007;X.…”

Section: β-Hsd1 Inhibition Studiesunclassified

“…11 -HSD1 inhibitors may improve a number of metabolic disturbances, unlike current available anti-diabetic compounds, that occur in obesity, T2DM and/or MetSyn patients, as seen from genetically engineered animal studies (Kotelevtsev et al, 1997;Morton et al, 2001;Morton et al, 2004) as well as from animal (Alberts et al, 2002;Alberts et al, 2003;Barf et al, 2002;Cooper & Stewart, 2009;Feng et al, 2010;Gathercole & Stewart, 2010;Hermanowski-Vosatka et al, 2005;Johansson et al, 2008;J. Liu et al, 2011;Livingstone & Walker, 2003;Morgan et al, 2009;Park et al, 2011;Taylor et al, 2008;Véniant et al, 2010;S. J. Wang et al, 2006;X.…”

Section: Human 11β-hsd1 Inhibition Studiesmentioning

confidence: 99%

11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 and the Metabolic Syndrome

Pereira¹,

Martins²,

Azevedo³

et al. 2011

Steroids - Clinical Aspect

View full text Add to dashboard Cite

“…5 In a timeÀcourse study at 10 and 30 mg/ kg (po), compound 2 significantly inhibited 11β-HSD1 at 2 and 4 h for the 10 mg/kg group, and at 2, 4, 6, and 8 h for the 30 mg/ kg group. The magnitude of inhibition for the 10 mg/kg group was 38% at 2 h and 31% at 4 h. For the 30 mg/kg group, the magnitude of inhibition was 51% for 2 h, 46% for 4 h, and ca.…”

mentioning

confidence: 96%

“…5,6 During our development efforts, we discovered that 1 was metabolized into eight common oxidation products among rat, mice, dog, monkey, and human (2À9) (Chart 1). The norbornyl and isopropyl groups of 1 underwent metabolic oxidation to give hydroxylation products 2, 3, 5À8, ketone 4, and alkene 9.…”

mentioning

confidence: 99%

Synthesis and Evaluation of the Metabolites of AMG 221, a Clinical Candidate for the Treatment of Type 2 Diabetes

Yuan

Chow

et al. 2011

ACS Med. Chem. Lett.

Self Cite

View full text Add to dashboard Cite

1 there has been a renewed focus on studying the metabolites of clinical candidates during the drug development process throughout the pharmaceutical industry.2 While the FDA MIST guidelines recommend that certain metabolites be subjected to additional safety studies, metabolites of clinical candidates are also needed for pharmacokinetic and pharmacological studies. In fact, there are examples where a metabolite, after being profiled further, replaced the parent compound as the drug candidate.3,4 Therefore, the development of synthetic routes to supply sufficient amounts of metabolites for their complete characterization has become an important objective for many drug discovery and development programs.Recently, we reported on the discovery of AMG 221 (1), an inhibitor of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1) that has entered clinical trials for the treatment of type 2 diabetes. 5,6 During our development efforts, we discovered that 1 was metabolized into eight common oxidation products among rat, mice, dog, monkey, and human (2À9) (Chart 1). The norbornyl and isopropyl groups of 1 underwent metabolic oxidation to give hydroxylation products 2, 3, 5À8, ketone 4, and alkene 9. For structure elucidation (see the Supporting Information for more details), these metabolites were isolated from in vitro dog/human liver microsomal incubations supplemented with NADPH or isolated from rat urine obtained following a single dose administration of AMG 221 (1). However, the bioactivity and pharmacokinetics of these metabolites could not be determined with the small amount of material generated from microsomes. Therefore, we set out to prepare these metabolites by synthetic methods so that we might more fully characterize these compounds and further confirm their structures.Turning first to the synthesis of the metabolites formed on the norbornyl ring (2À5), we devised a route (Scheme 1) that allowed us to prepare three of these from a common intermediate 16. We envisioned using chiral norbornyl diol 10, 7 as an intermediate for the preparation of analogs 2À4. Preparation of norbornyl diol 10 by Hiyashi's method 7 followed by monobenzylation delivered compound 11. Compound 11 was treated with tert-butylchlorodiphenylsilane in DMF to give compound 12, which was then debenzylated by hydrogenation to give compound 13. The chirality of the hydroxyl group was inverted through a two step sequence by oxidation to the ketone, followed by reduction with L-selectride to give compound 14. A Mitsunobu reaction with phthalimide followed by deprotection with hydrazine gave a primary amine.8 Addition of benzoyl isothiocyanate to the amine followed by hydrolysis produced thiourea 15. Heating thiourea 15 with ethyl 2-bromo-isovalerate in a microwave reactor delivered 5-isopropylthiazolone. Alkylation at the 5-position of the thiazolone was achieved with LDA and methyl iodide, and after removal of the TBDPS protecting group, the desired thiazolone 16 was obtained as a mixture of two diastereomers. The metabolite 2 was obtained thro...

show abstract

Discovery of a Potent, Orally Active 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Inhibitor for Clinical Study: Identification of (S)-2-((1S,2S,4R)-Bicyclo[2.2.1]heptan-2-ylamino)-5-isopropyl-5-methylthiazol-4(5H)-one (AMG 221)

Cited by 76 publications

References 32 publications

Drug discovery for type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome: ten novel biological targets

Drug discovery for type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome: ten novel biological targets

11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 and the Metabolic Syndrome

Synthesis and Evaluation of the Metabolites of AMG 221, a Clinical Candidate for the Treatment of Type 2 Diabetes

Contact Info

Product

Resources

About