Cystic Fibrosis of the Pancreas: The Role of CFTR Channel in the Regulation of Intracellular Ca2+ Signaling and Mitochondrial Function in the Exocrine Pancreas

Abstract

Cystic fibrosis (CF) is the most common genetic disorder that causes a significant damage in secretory epithelial cells due to the defective ion flux across the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) Cl- channel. Pancreas is one of the organs most frequently damaged by the disease leading to pancreatic insufficiency, abdominal pain and an increased risk of acute pancreatitis in CF patients causing a significant decrease in the quality of life. CFTR plays a central role in the pancreatic ductal secretory functions by carrying Cl- and HCO3- ions across the apical membrane. Therefore pathophysiological studies in CF mostly focused on the effects of impaired ion secretion by pancreatic ductal epithelial cells leading to exocrine pancreatic damage. However, several studies indicated that CFTR has a central role in the regulation of intracellular signaling processes and is now more widely considered as a signaling hub in epithelial cells. In contrast, elevated intracellular Ca2+ level was observed in the lack of functional CFTR in different cell types including airway epithelial cells. In addition, impaired CFTR expression has been correlated with damaged mitochondrial function in epithelial cells. These alterations of intracellular signaling in CF are not well characterized in the exocrine pancreas yet. Therefore in this review we would like to summarize the complex role of CFTR in the exocrine pancreas with a special focus on the intracellular signaling and mitochondrial function.

Decreased calmodulin recruitment triggers PMCA4 dysfunction and pancreatic injury in cystic fibrosis

“…Cystic fibrosis (CF) is the most common autosomal recessive genetic disease characterized by multiorgan pathology due to impaired function of all cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) expressing epithelia 1,2 . Life expectancy of CF patients has increased due to recent therapeutic advances, however the average age of death still remained 31.4 years 3 .…”

Mechanisms of Bile Acids Action on Pancreatic Ductal Cells

“…Это предположение подтвердилось, когда при церулеин-индуцированном остром панкреатите введение секретина -сильного стимулятора дуктальной секреции -оказывало протективный эффект на дальнейшее развитие экспериментального панкреатита [29,30]. И наоборот, повреждение или недостаточность дуктальной секреции, как наблюдается, например, при кистозном фиброзе, увеличивает риск развития острого панкреатита [31,32]. Имеются данные о снижении панкреатической дуктальной секреции у пациентов с острым панкреатитом [33].…”

Idiopathic Pancreatitis and Cystic Fibrosis

“…На протяжении последних десятилетий благодаря усилиям ученых и врачей всего мира, появлению специфической генной терапии продолжительность жизни больных МВ значительно возросла [17]. Согласно данным Регистра больных МВ (2017), ведение которого осуществляет CFF, их средняя прогнозируемая выживаемость в 1993-1997 гг.…”

“…CFTR обнаружен в различных органах и тканях, включая бронхи, легкие, ПЖ, слюнные железы, пищевод, желудок, желчевыводящие пути, потовые железы, кишечник, почки, сердце, семявыносящие протоки. Уровень экспрессии CFTR в этих органах значительно варьирует: в слизистой оболочке желудка экспрессия CFTR наименьшая, тогда как на апикальной мембране холангиоцитов, проксимальных интралобулярных панкреатических протоках она наиболее высока [17]. Поэтому течение МВ часто осложняется развитием экзо-и эндокринной панкреатической недостаточности, подтверждающей важность функции CFTR в физиологии ПЖ [17].…”

“…В нестимулированных клетках нефосфорилированный регуляторный домен связывается с NBD1, предупреждая взаимодействие NBD1 с NBD2 и АТФ-гидролиз, что необходимо для открытия канала. Другие регионы CFTR опосредуют взаимодействие «белок -белок» и стабилизируют CFTR на апикальной мембране [17].…”