Catechol- O -methyltransferase inhibition increases pain sensitivity through activation of both β2- and β3-adrenergic receptors

Abstract

Catechol-O-methyltransferase (COMT), an enzyme that metabolizes catecholamines, has recently been implicated in the modulation of pain. Our group demonstrated that human genetic variants of COMT are predictive for the development of Temporomandibular Joint Disorder (TMJD) and are associated with heightened experimental pain sensitivity (Diatchenko et al. 2005). Variants associated with heightened pain sensitivity produce lower COMT activity. Here we report the mechanisms underlying COMT-dependent pain sensitivity. To characterize the means whereby elevated catecholamine levels, resulting from reduced COMT activity, modulate heightened pain sensitivity, we administered a COMT inhibitor to rats and measured behavioral responsiveness to mechanical and thermal stimuli. We show that depressed COMT activity results in enhanced mechanical and thermal pain sensitivity. This phenomenon is completely blocked by the nonselective β-adrenergic antagonist propranolol or by the combined administration of selective β 2 -and β 3 -adrenergic antagonists, while administration of β 1 -adrenergic, α-adrenergic, or dopaminergic receptor antagonists fail to alter COMT-dependent pain sensitivity. These data provide the first direct evidence that low COMT activity leads to increased pain sensitivity via a β 2/3 -adrenergic mechanism. These findings are of considerable clinical importance, suggesting that pain conditions resulting from low COMT activity and/or elevated catecholamine levels can be treated with pharmacological agents that block both β 2 -and β 3 -adrenergic receptors. Keywords epinephrine; norepinephrine; catecholamines; allodynia; hyperalgesia; carrageenan Catecholamines and enzymatic pathways that regulate the bioavailability of catecholamines influence persistent pain. Adrenergic systems contribute to the pathogenesis of rheumatoid Corresponding Author: Andrea G Neely, Center for Neurosensory Disorders, School of Dentistry, CB 7450, University of North Carolina, Chapel Hill, NC 27599-7450, Phone: (919) 966-2953, Fax: (919) Email: andrea_nackley@dentistry.unc.edu Publisher's Disclaimer: This is a PDF file of an unedited manuscript that has been accepted for publication. As a service to our customers we are providing this early version of the manuscript. The manuscript will undergo copyediting, typesetting, and review of the resulting proof before it is published in its final citable form. Please note that during the production process errors may be discovered which could affect the content, and all legal disclaimers that apply to the journal pertain. NIH Public Access Author ManuscriptPain. Author manuscript; available in PMC 2007 July 2. NIH-PA Author ManuscriptNIH-PA Author Manuscript NIH-PA Author Manuscript arthritis in animals, as denervation of sympathetic noradrenergic fibers (Levine et al. 1986a) and depletion of peripheral epinephrine (Coderre et al. 1990) attenuate arthritic responses. Additionally, chronic administration of β-adrenergic receptor (βAR) agonists produces a painful arthritis-like s...

Association of adrenergic receptor gene polymorphisms with different fibromyalgia syndrome domains

“…Based on findings in animal models, Nackley et al (9) proposed that COMT inhibition results in increased pain sensitivity via AR activation. Additional evidence incriminates dysfunctional ARs in the pathogenesis of chronic painful conditions.…”

“…This plasticity may compromise homeostasis (8). Investigations in animals demonstrated that low COMT activity leads to increased pain sensitivity via AR activation (9). The aim of the present study was thus to correlate ␣-AR and ␤-AR gene polymorphisms with the presence of FM and with different domains of the FM syndrome.…”

Chronic pain

“…У пациентов с невропатиче-ской болью заболеваемость мигренью, фибромиалгией, тре-вожно-депрессивными расстройствами значительно выше, чем у пациентов без невропатической боли [13][14][15]. В свою очередь у пациентов с мигренью коморбидными являются следующие заболевания: эпилепсия, синдром раздраженного кишечника, язвенная болезнь желудка, бронхиальная астма, аллергия, тревожные и депрессивные расстройства [16,17]. Пациенты с фибромиалгией чаще болеют гипертонической болезнью, синдромом раздраженного кишечника, остеоарт-ритами, тревожными и депрессивными расстройствами [13].…”

“…Современные данные о связи между полиморфизмом генов и особенностями болевой чувстви-тельности подтверждают высказанное предположение. В ча-стности, показано, что функциональный полиморфизм в ге-не, кодирующем синтез фермента catecholamine-O-methyltransferase (COMT), может изменять метаболизм катехолами-нов и в значительной мере влиять на характер болевой чувст-вительности [16,19]. Доказано, что гаплотипы с низкой чув-ствительностью к боли обеспечивают более высокий уровень ферментативной активности COMT по сравнению с гаплоти-пами, ассоциированными со средней и высокой болевой чув-ствительностью.…”

“…Наличие даже одного гаплотипа, связанного с низкой болевой чувствительностью, в 2,5 раза уменьшает риск развития хронической боли [20]. И наоборот, гаплотип, приводящий к 3-15-кратному снижению активности COMT, ассоциируется с развитием фибромиалгии и других хрониче-ских болевых синдромов [16,21], а блокирование активности COMT у крыс приводит к резкому увеличению болевой чувст-вительности [16].…”