Atropisomerism, biphenyls and the Suzuki coupling: peptide antibiotics

Lloyd‐Williams, Paul; Giralt, Ernest

doi:10.1039/b001971m

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“…A síntese destes atropoisômeros biarílicos explora, principalmente, os acoplamentos de diferentes subunidades aromáti-cas funcionalizadas como etapa-chave para sua construção 5 . Embora métodos de síntese de biarilas assimétricas sejam conhecidos há dé-cadas, apenas recentemente, com o advento das reações de acoplamento com Pd(0), procedimentos versáteis para sua formação, sob condições mais brandas, tornaram-se disponíveis 8 .…”

Section: Tipos De Atropoisomerismounclassified

“…Este método é bastante difundido, devido a sua tolerância à presença de vários tipos de grupos funcionais presentes nos substratos. Além disso, a síntese relativamente simples dos ácidos arilborônicos e seus derivados, juntamente com a razoável estabilidade dos reagentes empregados em meio aquoso e sob atmosfera oxidante, tornam esta metodologia mais eficiente 5,7 .…”

Section: Tipos De Atropoisomerismounclassified

“…O mecanismo de ação deste antibiótico envolve sua complexação, através de ligações de hidrogênio, com o peptídeo D-Ala-D-Ala precursor da parede celular, impedindo sua formação e provocando a conseqüente morte bacteriana 5,45 (Figura 15A). Entretanto, o mecanismo de resistência bacteriana surgiu com a substituição do peptídeo D-Ala-D-Ala por D-Ala-D-Lac, o que contribuiu para redução da afinidade do fármaco pelo peptídeo precursor da parede (Figura 15B).…”

Section: Efeito Do Atropoisomerismo Em Moléculas Bioativasunclassified

“…A nomenclatura de substâncias que apresentam quiralidade axial pode ser atribuída como R ou S pela aplicação das regras de prioridade de Cahn-Ingold-Prelog 4,5 , conforme exemplificado na Figura 2. A partir da projeção da estrutura vista na direção do eixo de ligação do sistema bifenílico, deve-se definir a ordem de prioridade dos grupos funcionais, iniciando por aqueles mais próximos ao observador e, em seguida, atribuir a configuração absoluta R ou S com base no sentido da rotação produzida quando se caminha do substituinte de maior prioridade para o de menor prioridade.…”

Section: Introductionunclassified

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Atropoisomerismo: o efeito da quiralidade axial em substâncias bioativas

Santos¹,

Pinheiro²,

Sodero³

et al. 2007

Quím. Nova

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Recebido em 26/9/05; aceito em 30/3/06; publicado na web em 26/9/06 ATROPISOMERISM: THE EFFECT OF THE AXIAL CHIRALITY IN BIOACTIVE COMPOUNDS. Atropisomerism is a special kind of stereoisomeric relationship that arises from the freezing of a certain conformation of an organic molecule, associated with a high rotational barrier about a single covalent bond. Atropisomerism has been originally described in orto-functionalyzed biphenyl derivatives, but a lot of other organic functionalities can present this structural phenomenon, characterized by the presence of chiral properties in compounds that don't present classical stereogenic centers. Atropisomeric compounds, intermediates and catalysts have well-know importance in organic synthesis, but the influence of the axial chirality in substances able to modulate biological systems is still not very exploited in drug design and development. In this context, the present account describes the importance of this structural property in the medicinal chemistry of different classes of bioactive compounds or therapeutic agents, emphasizing how atropisomerism could affect the molecular recognition of a ligand or a prototype by the target bioreceptor.Keywords: atropisomerism; atropisomerism of drugs; stereoselective molecular recognition. INTRODUÇÃOO fenômeno conhecido como atropoisomerismo, denominação oriunda da palavra grega atropos (i.e. sem rotação), é atribuído a um tipo de estereoisomerismo característico de sistemas onde a rotação livre em torno de uma ligação simples é impedida, produzindo uma barreira energética suficientemente elevada, de modo a permitir o isolamento ou simplesmente a detecção dos diferentes rotâmeros, chamados atropoisômeros 1,2 . Este tipo de isomeria axial é caracterizada pela atividade ótica promovida por um eixo de ligação, não necessitando que a substância apresente carbono estereogênico como elemento de quiralidade. O fenômeno foi observado pela primeira vez por Christie e Kenner 3 , após a resolução dos atropoisômeros do ácido 6,6'-dinitro-2,2'-difênico 1, os quais não se mostraram interconversíveis à temperatura ambiente (Figura 1).A nomenclatura de substâncias que apresentam quiralidade axial pode ser atribuída como R ou S pela aplicação das regras de prioridade de Cahn-Ingold-Prelog 4,5 , conforme exemplificado na Figura 2. A partir da projeção da estrutura vista na direção do eixo de ligação do sistema bifenílico, deve-se definir a ordem de prioridade dos grupos funcionais, iniciando por aqueles mais próximos ao observador e, em seguida, atribuir a configuração absoluta R ou S com base no sentido da rotação produzida quando se caminha do substituinte de maior prioridade para o de menor prioridade. Apesar de ser opcional, a descrição da configuração absoluta de estereoisômeros atropoisoméricos deve ser acompanhada pela introdução do prefixo a, i.e. aR ou aS, visando distinguí-los de outros tipos de compostos oticamente ativos. De maneira alternativa, os compostos atropoisoméricos podem ser vistos como hélices e suas configurações descritas...

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Section: Tipos De Atropoisomerismounclassified

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Section: Introductionunclassified

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Atropoisomerismo: o efeito da quiralidade axial em substâncias bioativas

Santos¹,

Pinheiro²,

Sodero³

et al. 2007

Quím. Nova

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“…11 On the other hand, the review published in 2001 by LloydWilliams and Giralt 12 concerns the use of the Suzuki coupling for the synthesis of peptide biphenyls, and a section of the review published in 2002 by Littke and Fu 13 summarises several results from 1986 to late 2001 in the area of the palladium-catalysed Suzuki cross-coupling reactions of aryl chlorides.…”

Section: Introductionmentioning

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2004

Synthesis

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This review with 206 references covers the literature published until March 2004 on the development and applications of new efficient catalyst systems for the Suzuki palladium-catalysed cross-coupling reaction of organoboron compounds with organic electrophiles. Where possible, the relative advantages of the new catalyst systems in this synthetically very important carbon-carbon bond forming reaction have been compared.

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Suzuki–Miyaura Cross‐Coupling

Pagett

Lloyd‐Jones

2019

Organic Reactions

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The Suzuki–Miyaura cross coupling reaction uses a metal catalyst to create carbon–carbon bonds from organoboron reagents and organo(pseudo)halides. By careful adjustment of the ligand system, solvents, and other additives, this reaction can couple a diverse range of sp‐, sp 2 ‐, and sp 3 ‐hybridized organoboron and organo(pseudo)halide reactants. The Suzuki–Miyaura cross coupling reaction has become preeminent in both small‐ and large‐scale synthesis owing to its mild reaction conditions, predictable stereochemical outcomes, chemoselectivity, functional‐group compatibility, and use of relatively non‐toxic and air‐stable starting materials. This chapter describes the theoretical and practical aspects of the palladium‐catalyzed Suzuki–Miyaura cross‐coupling reaction. A broad overview of the reaction mechanism and scope is described, with selected examples of how mechanistic insights have enabled progress in the development of this coupling reaction. Examples include early reaction discovery as well as modern applications in synthesis using a diverse array of organoboron and organo(pseudo)halide reactants, and on scales that range from milligram to multi‐kilogram. Tabular surveys are organized by the structure of the transferable group attached to boron as the primary rubric (alkyl, alkenyl, aryl, alkynyl, then heterocyclic), with the structure of the electrophile as the secondary rubric. Selected literature is covered from the seminal paper in 1979 to mid‐2018.

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