A general and expedient method for the solid-phase synthesis of 1,4-benzodiazepine derivatives

A paradigm for drug discovery employing encoded combinatorial libraries.

“…Many strategies for the generation of chemical diversity have been proposed (4)(5)(6)(7). With a single exception (4), these approaches have been confined to the synthesis of flexible oligomeric ligands of relatively high molecular weight (e.g., peptides and oligonucleotides) which tend to be poor therapeutic agents, in part because of their lack of availability and stability in vivo.…”

Química Medicinal Moderna: desafios e contribuição brasileira

“…Na tentativa de maximizar a relação tempo-produção, as indústrias farmacêuticas desenvolveram a estratégia de síntese combinatorial, viabilizando a rápida construção de coleções combinatórias, preparadas por síntese paralela ou na forma de mistura 12 , de centenas ou milhares de compostos/dia. A primeira coleção combinatória ou quimioteca -construída baseada em "scaffold" de fármacos conhecidos -foi introduzida no início da década de 90 13 . A partir deste marco, milhares foram preparadas, a maioria por empresas especializadas na geração de quimiotecas combinatórias, a exemplo da Pharmacopeia, Inc. -fundada em Princeton, Nova Jersey.…”

Aplicações da química combinatória no desenvolvimento de fármacos

“…Nos últimos anos muitos grupos de pesquisa têm se dedicado a contornar estes problemas, através do desenvolvimento de mé-todos analíticos para o monitoramento de reações em fase sóli-da 11 , pela geração de uma enorme variedade de estruturas quí-micas e grupos funcionais ligados ao suporte sólido, comportando-se como conectores químicos (do inglês, linkers) 12 e por inúmeros trabalhos para adaptação de metodologias sintéticas, o que resultou em grande crescimento no número de metodologias sintéticas já adaptadas para síntese em fase sólida [13][14][15][16] . A coleção combinatória pioneira de 1,4-benzodiazepinas 1, preparada por Ellman e col. 6 , foi obtida por síntese paralela, a partir da ligação de duas diferentes aminobenzofenonas 2 ao suporte polimérico através de um conector químico sensível a meio ácido, após proteção do grupo amino com a introdução do grupo FMOC, gerando a aminoacetona 3 (Esquema 1). A posterior desproteção do grupo amino, seguida de acilação com diferentes fluoretos de aminoácidos FMOC-protegidos forneceu a amida 4 (onde R 3 corresponde à cadeia lateral), introduzindo um novo fator de diversidade.…”

“…Além disso, a preparação de coleções combinatórias de derivados com estrutura básica comum a fármacos já conhecidos assegura grande possibilidade de o composto-protótipo apresentar bons resultados em etapas cruciais do processo, onde são avaliadas propriedades como lipossolubilidade, biodisponibilidade, toxicidade, entre outras 2,7 . Estas coleções de moléculas com estruturas "privilegiadas" são muito encontradas na literatura, sendo que as coleções de benzodiazepinas são um bom exemplo desta estratégia 6 . Embora inicialmente algumas empresas tenham comercializado coleções combinatórias contendo milhares de compostos, planejadas para cobrir ampla faixa de diversidade estrutural e Powers e col. reportaram a preparação de coleções combinatórias derivadas da coleção de 1280 chalconas de estrutura geral 9 previamente preparadas (Esquema 4) 27 .…”

“…A preparação conjunta -na forma de misturas -ou paralela -na forma de substân-cias puras -de coleções com grande número de compostos estruturalmente relacionados, com sequências de reação semelhantes e com diversidade estrutural gerada pela introdução de blocos de construção com diferentes grupos substituintes promoveu uma grande transformação em relação aos métodos até então utilizados no planejamento de fármacos [1][2][3][4][5] . Ainda incipiente e restrita à preparação de coleções de peptídeos e nucleotídeos, a Química Combinatória apresentou um crescimento vertiginoso desde a preparação de uma coleção combinatória de benzodiazepinas em 1992, trabalho pioneiro realizado por Ellmann e col., que consistiu na primeira coleção combinatória de moléculas orgânicas pequenas 6 . A Química Combinatória extrapolou a esfera da Química Medicinal e vem sendo crescentemente utilizada nas áreas de agroquímicos, catálise homogênea e heterogênea, biocatálise, novos materiais, entre outros [1][2][3][4] .…”