A Biomimetic Approach to Asymmetric Acyl Transfer Catalysis

Jarvo, Elizabeth R.; Copeland, Gregory T.; Παπαϊωάννου, Νικόλαος; Bonitatebus, and Peter J.; Miller, Scott J.

doi:10.1021/ja9931776

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“…So verläuft die kinetische Racematspaltung von trans-Cyclohexan-1,2-diol (1 a, n = 2) zum monoacylierten Produkt mit einer Reihe von Pseudomonas-Lipasen sehr langsam (Reaktionszeiten betragen typischerweise mehrere Tage) und mit geringer Selektivität.[3] Die wenigen chemischen Verfahren erzielen über einen Cu II -katalysierten Benzoyltransfer mit C 2 -symmetrischen Bisoxazolinliganden innerhalb von Stunden hingegen gute ee-Werte für das monobenzoylierte Produkt (um 80 %) und gute Umsätze (37-46 %; Selektivitätsfaktor s = 14-22); [4,5] 1 a kann dabei mit einem ee-Wert von bis zu 66 % isoliert werden.[4] Aus diesem Grund ist ein praktikabler chemischer Zugang zu enantiomerenreinen Diolen 1 über eine katalytische enantioselektive kinetische Racematspaltung wünschenswert.Wir präsentieren hier einen Ansatz auf Basis eines lipophilen chiralen Tetrapeptids (2; Boc = tert-Butoxycarbonyl, A Gly = g-Aminoadamantancarbonsäure; unsere Abkürzung A Gly betont die Verwandtschaft zur entsprechenden a-Aminosäure Gly), das mit einer nucleophilen N-p-MethylhistidinEinheit für den enantioselektiven Acyltransfer ausgestattet ist.[6] Miller et al waren sehr erfolgreich [7,8] bei der Racematspaltung einfach geschützter Diole, Aminoalkohole [9] und Polyole über Acyltransfer.[8] Die bei einigen dieser Reaktionen verwendeten Tetrapeptidkatalysatoren 3 waren bei unseren Versuchen zur Racematspaltung von (AE )-1 jedoch nicht sehr effizient (Abbildung 1 und Hintergrundinformationen, HI). Toniolo et al verbesserten die Effizienz von 3 durch Einführung von lipophilem a-Methylvalin.…”

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“…Erst kürzlich konnte gezeigt werden, dass wenig polare organische Lösungsmittel eine Schlüsselrolle bei der effizienten Katalysatorregeneration einnehmen, sodass bei 4-Dimethylaminopyridin(DMAP)-katalysierten Acylierungen sogar auf die Hilfsbase verzichtet werden kann, [11] was die Aufarbeitung vereinfacht. [9] Abbildung 1. Katalysator-Screening (2) für die gezeigte enantioselektive Acylierungstestreaktion bei niedrigem Umsatz (< 10 %) zur Bestimmung der maximalen Aktivitäten; Enantiomerenverhältnis (e.r.)…”

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Enantioselektive kinetische Racematspaltung von trans‐Cycloalkan‐1,2‐diolen

et al. 2008

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Die kinetische Racematspaltung [1] von chiralen trans-Cycloalkan-1,2-diolen (1) ist eine anspruchsvolle Aufgabe [2] und einer der wenigen Fälle, in denen chemische Methoden enzymatischen Varianten überlegen sind. So verläuft die kinetische Racematspaltung von trans-Cyclohexan-1,2-diol (1 a, n = 2) zum monoacylierten Produkt mit einer Reihe von Pseudomonas-Lipasen sehr langsam (Reaktionszeiten betragen typischerweise mehrere Tage) und mit geringer Selektivität.[3] Die wenigen chemischen Verfahren erzielen über einen Cu II -katalysierten Benzoyltransfer mit C 2 -symmetrischen Bisoxazolinliganden innerhalb von Stunden hingegen gute ee-Werte für das monobenzoylierte Produkt (um 80 %) und gute Umsätze (37-46 %; Selektivitätsfaktor s = 14-22); [4,5] 1 a kann dabei mit einem ee-Wert von bis zu 66 % isoliert werden.[4] Aus diesem Grund ist ein praktikabler chemischer Zugang zu enantiomerenreinen Diolen 1 über eine katalytische enantioselektive kinetische Racematspaltung wünschenswert.Wir präsentieren hier einen Ansatz auf Basis eines lipophilen chiralen Tetrapeptids (2; Boc = tert-Butoxycarbonyl, A Gly = g-Aminoadamantancarbonsäure; unsere Abkürzung A Gly betont die Verwandtschaft zur entsprechenden a-Aminosäure Gly), das mit einer nucleophilen N-p-MethylhistidinEinheit für den enantioselektiven Acyltransfer ausgestattet ist.[6] Miller et al. waren sehr erfolgreich [7,8] bei der Racematspaltung einfach geschützter Diole, Aminoalkohole [9] und Polyole über Acyltransfer.[8] Die bei einigen dieser Reaktionen verwendeten Tetrapeptidkatalysatoren 3 waren bei unseren Versuchen zur Racematspaltung von (AE )-1 jedoch nicht sehr effizient (Abbildung 1 und Hintergrundinformationen, HI). Toniolo et al. verbesserten die Effizienz von 3 durch Einführung von lipophilem a-Methylvalin.[10]Unsere Strategie für die Entwicklung einer praktikablen chemischen Methode zur Racematspaltung von (AE )-1 beruhte auf der Synthese und Verwendung von lipophilen Oligopeptiden mit wenig flexibler Struktur; die Hoffnung war, dass eine geringere Katalysatorselbstassoziation (Dimerisierung oder Faltung) niedrige Katalysatorbeladungen und die Verwendung unpolarer organischer Lösungsmittel ermögli-chen sollte. Erst kürzlich konnte gezeigt werden, dass wenig polare organische Lösungsmittel eine Schlüsselrolle bei der effizienten Katalysatorregeneration einnehmen, sodass bei 4-Dimethylaminopyridin(DMAP)-katalysierten Acylierungen sogar auf die Hilfsbase verzichtet werden kann, [11] was die Aufarbeitung vereinfacht. [9] Abbildung 1. Katalysator-Screening (2) für die gezeigte enantioselektive Acylierungstestreaktion bei niedrigem Umsatz (< 10 %) zur Bestimmung der maximalen Aktivitäten; Enantiomerenverhältnis (e.r.) angegeben für 4 a. Kasten: 2 i erwies sich als der effizienteste Katalysator.[

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Enantioselektive kinetische Racematspaltung von trans‐Cycloalkan‐1,2‐diolen

et al. 2008

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“…Catalytic peptoids with the TEMPO group at the N terminus exhibited increasing enantioselectivity with increasing oligomer size (peptoids 5S-A through 5S-D), consistent with the increase of helical character with increasing chain length, as measured by CD. This behavior is not unlike that reported for peptide catalysts (30)(31)(32). The replacement of chiral phenylethyl substituents with achiral benzyl substituents produced catalytic peptoids 6-9, with TEMPO located at either the terminus or the central position.…”

Section: (See Methods)mentioning

confidence: 57%

Folded biomimetic oligomers for enantioselective catalysis

Maayan

Ward

Kirshenbaum

2009

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

188

143

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Many naturally occurring biopolymers (i.e., proteins, RNA, DNA) owe their unique properties to their well-defined three-dimensional structures. These attributes have inspired the design and synthesis of folded architectures with functions ranging from molecular recognition to asymmetric catalysis. Among these are synthetic oligomeric peptide (''foldamer'') mimics, which can display conformational ordering at short chain lengths. Foldamers, however, have not been explored as platforms for asymmetric catalysis. This report describes a library of synthetic helical ''peptoid'' oligomers that enable enantioselective transformations at an embedded achiral catalytic center, as illustrated by the oxidative kinetic resolution of 1-phenylethanol. In an investigation aimed at elucidating key structure-function relationships, we have discovered that the enantioselectivity of the catalytic peptoids depends on the handedness of the asymmetric environment derived from the helical scaffold, the position of the catalytic center along the peptoid backbone, and the degree of conformational ordering of the peptoid scaffold. The transfer of chiral information from a folded scaffold can enable the use of a diverse assortment of embedded achiral catalytic centers, promising a generation of synthetic foldamer catalysts for enantioselective transformations that can be performed under a broad range of reaction environments.catalyst ͉ foldamer ͉ oxidative kinetic resolution ͉ peptoid T he unique capabilities of biopolymers, which stem from their well-defined three-dimensional structures, have been a source of inspiration for the design and synthesis of functional chemical systems (1). A variety of strategies have been explored for de novo construction of modular catalysts that enable chemical selectivity, regioselectivity, or enantioselectivity as a consequence of their structural organization. For example, synthetic peptides equipped with catalytic artificial amino acid groups or transition metal sites have been demonstrated to be effective enantioselective catalysts due to the proximity of the catalytic sites to the asymmetric environment created by their backbone (2-4). Similarly, it has been reported that nucleic acids can be used as chiral scaffolds for asymmetric synthesis and catalysis (5, 6). A recent investigation of DNA-based asymmetric catalysis relies on the noncovalent association of an achiral metal catalyst at unspecified sites along a DNA backbone, creating a chiral environment about the catalytic center that results in enantioselective transformations (7,8). Despite these advances, there remains a need for robust systems that permit rational design of versatile sequences and facile synthesis of libraries for high-throughput screening and optimization of catalytic performance.In living systems, biopolymer catalysts have evolved to accelerate specific biologically relevant transformations. In contrast, synthetic catalysts must often be designed for nonbiological transformations to be performed in abiotic solvents, pH regime...

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“…43 With a potentially safer protocol in hand, we set out to develop an asymmetric variant utilizing peptidic catalysts that have been shown to form stable conformations in organic solvent and catalyze kinetic resolution reactions with good enantioselectivities. 44 Through efforts in both solid-phase and solution-phase catalyst synthesis and screening, catalyst 1.57 exhibited moderate to good enantioselectivities in the conjugate addition of azide to various imide substrates (Scheme 15.17). 45 (For X-ray and solution-phase structure determination of a …”

Section: Methods Based On Asymmetric Catalysismentioning

confidence: 99%