The kinetic resolution [1] of chiral trans-cycloalkane-1,2-diols (1) presents a formidable challenge [2] and a rare case where chemical methods are superior to enzymatic approaches. Taking the kinetic resolution of trans-cyclohexane-1,2-diol (1 a, n = 2) through monoacylation as the delineating test reaction, it was shown that various Pseudomonas lipases display both low activities (reaction times typically within the range of days) and low selectivities.[3] Purely chemical transformations utilizing benzoyl transfer in Cu II -catalyzed reactions with C 2 -symmetric bisoxazoline ligands give good ee values for the monobenzoylated product (around 80 %) and good conversions (37-46 %; selectivity factor s = 14-22) within hours; [4,5] Diol 1 a is resolved with up to 66 % ee.[4]

Die kinetische Racematspaltung [1] von chiralen trans-Cycloalkan-1,2-diolen (1) ist eine anspruchsvolle Aufgabe [2] und einer der wenigen Fälle, in denen chemische Methoden enzymatischen Varianten überlegen sind. So verläuft die kinetische Racematspaltung von trans-Cyclohexan-1,2-diol (1 a, n = 2) zum monoacylierten Produkt mit einer Reihe von Pseudomonas-Lipasen sehr langsam (Reaktionszeiten betragen typischerweise mehrere Tage) und mit geringer Selektivität.[3] Die wenigen chemischen Verfahren erzielen über einen Cu II -katalysierten Benzoyltransfer mit C 2 -symmetrischen Bisoxazolinliganden innerhalb von Stunden hingegen gute ee-Werte für das monobenzoylierte Produkt (um 80 %) und gute Umsätze (37-46 %; Selektivitätsfaktor s = 14-22); [4,5] 1 a kann dabei mit einem ee-Wert von bis zu 66 % isoliert werden.[4] Aus diesem Grund ist ein praktikabler chemischer Zugang zu enantiomerenreinen Diolen 1 über eine katalytische enantioselektive kinetische Racematspaltung wünschenswert.Wir präsentieren hier einen Ansatz auf Basis eines lipophilen chiralen Tetrapeptids (2; Boc = tert-Butoxycarbonyl, A Gly = g-Aminoadamantancarbonsäure; unsere Abkürzung A Gly betont die Verwandtschaft zur entsprechenden a-Aminosäure Gly), das mit einer nucleophilen N-p-MethylhistidinEinheit für den enantioselektiven Acyltransfer ausgestattet ist.[6] Miller et al. waren sehr erfolgreich [7,8] bei der Racematspaltung einfach geschützter Diole, Aminoalkohole [9] und Polyole über Acyltransfer.[8] Die bei einigen dieser Reaktionen verwendeten Tetrapeptidkatalysatoren 3 waren bei unseren Versuchen zur Racematspaltung von (AE )-1 jedoch nicht sehr effizient (Abbildung 1 und Hintergrundinformationen, HI). Toniolo et al. verbesserten die Effizienz von 3 durch Einführung von lipophilem a-Methylvalin.[10]Unsere Strategie für die Entwicklung einer praktikablen chemischen Methode zur Racematspaltung von (AE )-1 beruhte auf der Synthese und Verwendung von lipophilen Oligopeptiden mit wenig flexibler Struktur; die Hoffnung war, dass eine geringere Katalysatorselbstassoziation (Dimerisierung oder Faltung) niedrige Katalysatorbeladungen und die Verwendung unpolarer organischer Lösungsmittel ermögli-chen sollte. Erst kürzlich konnte gezeigt werden, dass wenig polare organische Lösungsmittel eine Schlüsselrolle bei der effizienten Katalysatorregeneration einnehmen, sodass bei 4-Dimethylaminopyridin(DMAP)-katalysierten Acylierungen sogar auf die Hilfsbase verzichtet werden kann, [11] was die Aufarbeitung vereinfacht. [9] Abbildung 1. Katalysator-Screening (2) für die gezeigte enantioselektive Acylierungstestreaktion bei niedrigem Umsatz (< 10 %) zur Bestimmung der maximalen Aktivitäten; Enantiomerenverhältnis (e.r.) angegeben für 4 a. Kasten: 2 i erwies sich als der effizienteste Katalysator.[