Enantioselektive kinetische Racematspaltung von trans‐Cycloalkan‐1,2‐diolen

Abstract

Die kinetische Racematspaltung [1] von chiralen trans-Cycloalkan-1,2-diolen (1) ist eine anspruchsvolle Aufgabe [2] und einer der wenigen Fälle, in denen chemische Methoden enzymatischen Varianten überlegen sind. So verläuft die kinetische Racematspaltung von trans-Cyclohexan-1,2-diol (1 a, n = 2) zum monoacylierten Produkt mit einer Reihe von Pseudomonas-Lipasen sehr langsam (Reaktionszeiten betragen typischerweise mehrere Tage) und mit geringer Selektivität.[3] Die wenigen chemischen Verfahren erzielen über einen Cu II -katalysierten Benzoyltransfer mit C 2 -symmetrischen Bisoxazolinliganden innerhalb von Stunden hingegen gute ee-Werte für das monobenzoylierte Produkt (um 80 %) und gute Umsätze (37-46 %; Selektivitätsfaktor s = 14-22); [4,5] 1 a kann dabei mit einem ee-Wert von bis zu 66 % isoliert werden.[4] Aus diesem Grund ist ein praktikabler chemischer Zugang zu enantiomerenreinen Diolen 1 über eine katalytische enantioselektive kinetische Racematspaltung wünschenswert.Wir präsentieren hier einen Ansatz auf Basis eines lipophilen chiralen Tetrapeptids (2; Boc = tert-Butoxycarbonyl, A Gly = g-Aminoadamantancarbonsäure; unsere Abkürzung A Gly betont die Verwandtschaft zur entsprechenden a-Aminosäure Gly), das mit einer nucleophilen N-p-MethylhistidinEinheit für den enantioselektiven Acyltransfer ausgestattet ist.[6] Miller et al. waren sehr erfolgreich [7,8] bei der Racematspaltung einfach geschützter Diole, Aminoalkohole [9] und Polyole über Acyltransfer.[8] Die bei einigen dieser Reaktionen verwendeten Tetrapeptidkatalysatoren 3 waren bei unseren Versuchen zur Racematspaltung von (AE )-1 jedoch nicht sehr effizient (Abbildung 1 und Hintergrundinformationen, HI). Toniolo et al. verbesserten die Effizienz von 3 durch Einführung von lipophilem a-Methylvalin.[10]Unsere Strategie für die Entwicklung einer praktikablen chemischen Methode zur Racematspaltung von (AE )-1 beruhte auf der Synthese und Verwendung von lipophilen Oligopeptiden mit wenig flexibler Struktur; die Hoffnung war, dass eine geringere Katalysatorselbstassoziation (Dimerisierung oder Faltung) niedrige Katalysatorbeladungen und die Verwendung unpolarer organischer Lösungsmittel ermögli-chen sollte. Erst kürzlich konnte gezeigt werden, dass wenig polare organische Lösungsmittel eine Schlüsselrolle bei der effizienten Katalysatorregeneration einnehmen, sodass bei 4-Dimethylaminopyridin(DMAP)-katalysierten Acylierungen sogar auf die Hilfsbase verzichtet werden kann, [11] was die Aufarbeitung vereinfacht. [9] Abbildung 1. Katalysator-Screening (2) für die gezeigte enantioselektive Acylierungstestreaktion bei niedrigem Umsatz (< 10 %) zur Bestimmung der maximalen Aktivitäten; Enantiomerenverhältnis (e.r.) angegeben für 4 a. Kasten: 2 i erwies sich als der effizienteste Katalysator.[

London’sche Dispersionswechselwirkungen in der Molekülchemie – eine Neubetrachtung sterischer Effekte

“…[197] Die Bedeutung intramolekularer LD für enantioselektive organokatalytische Reaktionen wurde kürzlich demonstriert, [198] und es wurde gezeigt, dass es sogar in kurzen Peptiden mit vielen polaren Bindungen für ionische Wechselwirkungen und Wasserstoffbrücken immer noch einen signifikanten Effekt der LD gibt, entweder durch die Bildung einer bestimmten Katalysatorstruktur oder durch deren Beitrag zur Substraterkennung. [199] Dieser Ansatz war wichtig bei der Nutzung unpolarer Reaktanten für organokatalytische Reaktionssequenzen, [200] die in Gegenwart kleiner PeptidMultikatalysatoren als Modelle für kleine Enzyme zu enantiomerenreinen Produkten führen. [201] Die Verbindung zwischen der Katalyse mithilfe kleiner Moleküle und der enzymatischen Katalyse in der asymmetrischen Katalyse wurde auf der Basis attraktiver nichtkovalenter Wechselwirkungen hergestellt.…”

A Multicatalyst System for the One‐Pot Desymmetrization/Oxidation of meso‐1,2‐Alkane Diols

“…whose acylation CM in form of catalyst A was optimized earlier. [5,12] While C provided similar enantioselectivities, peptides D-F proved to be less effective. This important finding emphasizes that active CMs for one catalytic reaction can be transferred into a multicatalyst by combining them with other CMs without significant change, if any, in the individual CM selectivities.…”

“…[9] For the compartmentalization of the catalytic sites we chose a lipophilic admantane g-amino acid ( A Gly in our shorthand notation), [10] which also enables the catalyst solubility in a broad variety of solvents. Such oligopeptides without apparent secondary structures [11] have proven to be particularly effective in stereoselective acyl-transfer reactions, [5,12] thus we have selected this type of catalyst for the present study.…”

“…This represents a logical extension of acylation catalyst A and is a test of the degree of the required orthogonality of the reactivity of the individual CMs. [5,12] Our initial proposal for B was to replace only the methyl ester group of catalyst A with the TEMPO-amide functionality, which would retain the selectivity of A in the acylative desymmetrization of 1 a, then to use the TEMPO moiety for the subsequent oxidation of intermediate 2 a (Scheme 1). A molecular force-field analysis of the acylated catalysts A and B reveals that the overall catalyst structures are very similar (see the overlay of the two structures in Scheme 2, top right) so that the acylation should not be affected negatively by the addition of the TEMPO moiety; both CMs are spatially well-separated.…”

“…[5] The obtained acylated a-acetoxy ketones (3, acetoins) are valuable chiral building blocks for which there are only a few selective syntheses (especially for cyclic ones). [5,16,17] As we already had a very active acylation platform at hand (A, Scheme 2), [5,12] we first focused our attention to attaching a terminal TEMPO moiety to the oligopeptide backScheme 1. Modular approach to build a multicatalyst in the organocatalytic sequence of 1 a to 3 a.…”