11β-HSD1 Inhibitors for the Treatment of Type 2 Diabetes and Cardiovascular Disease

Abstract

Inhibition of the enzyme 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1) has been proposed as a novel therapeutic target for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Over 170 new compounds targeting 11β-HSD1 have been developed. This article reviews the current published literature on compounds that have reached phase II clinical trials in patients with type 2 diabetes, and summarises the preclinical evidence that such agents may be useful for associated conditions, including peripheral vascular disease, coronary artery disease and cognitive decline. In clinical trials, 11β-HSD1 inhibitors have been well tolerated and have improved glycaemic control, lipid profile and blood pressure, and induced modest weight loss. The magnitude of the effects are small relative to other agents, so that further development of 11β-HSD1 inhibitors for the primary therapeutic indication of type 2 diabetes has stalled. Ongoing programmes are focused on additional benefits for cognitive function and other cardiovascular risk factors.

Alterations of Cortisol Metabolism in Human Disorders

“…It remains an open question as to whether there might be utility for other indications [25, 26]. For example, given that mice lacking 11-HSD1 do not develop signs of Cushing’s syndrome when administered glucocorticoids [12] and that, rarely, humans with low 11-HSD1 activity also have mild phenotypes when they develop Cushing’s syndrome, it has been suggested that pharmacologic inhibition of 11-HSD1 might be used as adjunctive treatment for Cushing’s syndrome [27].…”

Cibler la voie métabolique du cortisol comme action thérapeutique dans le diabète de type 2

“…• Ces essais démontrent l'intérêt thé-rapeutique potentiel des inhibiteurs sélectifs de la 11βHSD1 dans la prise en charge de l'obésité compliquée d'un DT2 ou d'une HTA et, d'une façon plus large, dans le traitement du syndrome métabolique [32,33]. Cependant, globalement, les résultats cliniques ont été jugés insuffisants par comparaison à ceux obtenus avec d'autres classes de médicaments déjà disponibles, en particulier face à l'émergence des nouveaux antidiabétiques oraux représentés par les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (gliptines) et les inhibiteurs des co-transporteurs sodium-glucose de type 2 (gliflozines) [34].…”

“…De nouveaux inhibiteurs de la 11βHSD1 sont toujours en développement, pour la plupart à une phase encore relativement précoce [3,26,32,45]. Ceci démontre qu'il persiste un intérêt pour cette approche thérapeutique qui consiste à inhiber l'activité de cette enzyme.…”

Drug discovery for type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome: ten novel biological targets

“…В противопо-ложность этому, гиперэкспрессия 11b-HSD1 в жировой ткани приводила к ожирению и нарушению толерант-ности к глюкозе. Еще большая экспрессия 11b-HSD1 в печени приводила к гипертензии и дислипидемии в дополнение к инсулиновой резистентности [8].…”

“…Клини-ческие исследования ингибиторов 11b-HSD1 продол-жаются, предполагается, что они смогут снизить риск множественных осложнений СД, включая сердечно-со-судистые и когнитивные осложнения [8].…”