Bifosfonatos (BFs) como transportadores osteotrópicos no planejamento de fármacos dirigidos

Abstract

Recebido em 14/4/03; aceito em 21/10/03 BISPHOSPHONATES AS OSTEOTROPIC CARRIERS FOR DESIGNING SITE-DIRECTED DRUGS. Drug therapy involving bone tissue diseases is difficult, calling for the design of specific drugs. The present paper is a brief review of a new site-directed system termed ODDS (osteotropic drug delivery system), based on a latenciation process, using bisphosphonates as bone carriers. This is an important tool for the rational prodrug design for obtaining selective drugs.Keywords: bisphosphonates; prodrugs; ODDS. INTRODUÇÃOA liberação seletiva de fármacos no local de ação via pró-fármacos tem gerado interesse considerável para aumentar a potência e diminuir os efeitos adversos dos protótipos dos quais derivam. Embora muitas formas de pró-fármacos seletivos tenham sido desenvolvidas, o tecido ósseo ainda permanecia como um alvo limitado, devido às suas propriedades biológicas e à falta de um sistema circulatório semelhante ao de outros tecidos 1 . O tecido ósseo adulto é distinguido de outros tecidos pela presença de fosfato e cálcio mineral, como a hidroxiapatita [Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 ], que incorpora em sua estrutura outros íons e sais, sendo o principal componente mineral constituinte do osso e o elemento essencial responsável pela função de apoio mecânico 2-4 . Devido à dinâmica do tecido ósseo, este é continuamente desgastado pela atividade osteoclástica e substituído pela atividade osteoblástica, ambas reguladas por fatores sistêmicos e locais [5][6] . Como qualquer outro tecido, os ossos são suscetíveis a doenças que influenciam a atividade osteoclástica, como o hiperparatiroidismo e câncer, sendo a hipercalcemia resultado de destruição direta e localizada do tecido ósseo por células neoplásicas 7 . Exemplos primá-rios são a artrite reumatóide (AR) e a lesão espinhal, nas quais se observa a perda gradual e rápida de massa óssea 8,9 . Recentemente, propôs-se um novo e promissor sistema de liberação de fármacos para atingir o tecido ósseo via pró-fármacos denominado "Osteotropic Drug Delivery System (ODDS)", que utiliza os bifosfonatos como transportadores 10 . Os bifosfonatos (BFs) são conhecidos por sua alta afinidade pela hidroxiapatita. Esta propriedade trópica óssea dos BFs possibilitou sua utilização no planejamento de formas latentes de liberação de fármacos nas estruturas ósseas ou na medula óssea 1 . Os pirofosfatos (P-O-P) são reguladores fisiológicos da calcificação e reabsorção óssea, naturalmente presentes no soro e na urina. A ação dos bifosfonatos deve-se à sua semelhança estrutural com este grupo de compostos 11-13 (Figura 1).O trabalho nesta área tem-se concentrado na liberação de radioisótopos, mas, atualmente, as pesquisas compreendem a liberação de outras moléculas, cuja atividade farmacológica é bem definida. Estas incluem agentes antineoplásicos, anabolizantes, antiinflamatórios e, recentemente, proteínas 4 .A descoberta de que os BFs podiam inibir a reabsorção óssea foi realizada em 1960, após tentativas para identificar agentes que fossem semelhantes ao pirofosfato e q...

Biodistribution of the radiophamarceutical sodium pertechnetate (Na99mTcO4) after massive small bowel resection in rats

“…Analysis of variance (ANOVA) and the Tukey test for multiple comparisons were used, considering p<0.05 as signifi cant. Results: There were no signifi cant differences in %ATI/g of the Na 99m TcO 4 in the organs of the groups studied (p>0.05). An increase in the weight of the SB rats was observed after the second postoperative week.…”

“…TcO 4 , with mean activity of 0.66 MBq was injected intravenously into the orbital plexus. After 30 minutes, the rats were killed with an overdose of anesthetic, and fragments of the liver, spleen, pancreas, stomach, duodenum, small intestine, thyroid, lung, heart, kidney, bladder, muscle, femur and brain were harvested.…”

Ação local do alendronato sódico na reparação óssea de ratos espontaneamente hipertensos (SHR)

“…However, when incorporated to the hydroxyapatite crystals, it is liberated slowly over the time 9,10 . This could stimulate the mesenchymal stem cells and the cells of the endosteo and periosteo to produce bone tissue.…”

“…The sodium alendronate is a medication of the bisphosphonates group, largely used in the treatment of diseases characterized by bone reabsorption 9,10 . However, little are the researches regarding its use, local or systemic, stimulating the bone formation…”

Alendronato de sódio: metodologias para análise quantitativa

“…Além disto, a elevada afinidade dos bisfosfonados pelo tecido ósseo possibilita sua utilização na vetorização de fármacos. Existem relatos do uso de compostos bisfosfônicos como transportadores de várias substâncias direcionadas ao tecido ósseo, tais como radioisótopos utilizados no diagnóstico de tumor osteolítico, agentes antineoplásicos e antiinflamatórios 8 .…”