Recebido em 14/4/03; aceito em 21/10/03 BISPHOSPHONATES AS OSTEOTROPIC CARRIERS FOR DESIGNING SITE-DIRECTED DRUGS. Drug therapy involving bone tissue diseases is difficult, calling for the design of specific drugs. The present paper is a brief review of a new site-directed system termed ODDS (osteotropic drug delivery system), based on a latenciation process, using bisphosphonates as bone carriers. This is an important tool for the rational prodrug design for obtaining selective drugs.Keywords: bisphosphonates; prodrugs; ODDS.
INTRODUÇÃOA liberação seletiva de fármacos no local de ação via pró-fármacos tem gerado interesse considerável para aumentar a potência e diminuir os efeitos adversos dos protótipos dos quais derivam. Embora muitas formas de pró-fármacos seletivos tenham sido desenvolvidas, o tecido ósseo ainda permanecia como um alvo limitado, devido às suas propriedades biológicas e à falta de um sistema circulatório semelhante ao de outros tecidos 1 . O tecido ósseo adulto é distinguido de outros tecidos pela presença de fosfato e cálcio mineral, como a hidroxiapatita [Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 ], que incorpora em sua estrutura outros íons e sais, sendo o principal componente mineral constituinte do osso e o elemento essencial responsável pela função de apoio mecânico 2-4 . Devido à dinâmica do tecido ósseo, este é continuamente desgastado pela atividade osteoclástica e substituído pela atividade osteoblástica, ambas reguladas por fatores sistêmicos e locais [5][6] . Como qualquer outro tecido, os ossos são suscetíveis a doenças que influenciam a atividade osteoclástica, como o hiperparatiroidismo e câncer, sendo a hipercalcemia resultado de destruição direta e localizada do tecido ósseo por células neoplásicas 7 . Exemplos primá-rios são a artrite reumatóide (AR) e a lesão espinhal, nas quais se observa a perda gradual e rápida de massa óssea 8,9 . Recentemente, propôs-se um novo e promissor sistema de liberação de fármacos para atingir o tecido ósseo via pró-fármacos denominado "Osteotropic Drug Delivery System (ODDS)", que utiliza os bifosfonatos como transportadores 10 . Os bifosfonatos (BFs) são conhecidos por sua alta afinidade pela hidroxiapatita. Esta propriedade trópica óssea dos BFs possibilitou sua utilização no planejamento de formas latentes de liberação de fármacos nas estruturas ósseas ou na medula óssea 1 . Os pirofosfatos (P-O-P) são reguladores fisiológicos da calcificação e reabsorção óssea, naturalmente presentes no soro e na urina. A ação dos bifosfonatos deve-se à sua semelhança estrutural com este grupo de compostos 11-13 (Figura 1).O trabalho nesta área tem-se concentrado na liberação de radioisótopos, mas, atualmente, as pesquisas compreendem a liberação de outras moléculas, cuja atividade farmacológica é bem definida. Estas incluem agentes antineoplásicos, anabolizantes, antiinflamatórios e, recentemente, proteínas 4 .A descoberta de que os BFs podiam inibir a reabsorção óssea foi realizada em 1960, após tentativas para identificar agentes que fossem semelhantes ao pirofosfato e q...
