Genética molecular do hipotireoidismo congênito

Abstract

Arq Bras Endocrinol Metab vol 45 nº 1 Fevereiro 2001 24 RESUMOO hipotireoidismo congênito (HC) ocorre, mundialmente, em 1/3000-4000 neonatos e pode ser classificado em permanente ou transitório. O HC primário é responsável pela maioria dos afetados, enquanto o secundário e terciário são raros. Nos países iodo-suficientes, a disgenesia tireóidea (DT) é a causa mais freqüente de HC. Os defeitos hereditários da síntese hormonal ocorrem em minoria de crianças portadoras de HC. Fatores ambientais, genéticos e auto-imunes concorrem na etiologia do HC, mas na maioria dos casos de DT a causa é obscura. Atribui-se aos genes envolvidos na ontogenia da glândula tireóidea, como os fatores de transcrição TITF1, TITF2, PAX-8 e receptor de TSH (TSHR), função patogenética na DT. Até o momento não foi descrita anormalidade no gene TITF1 como causa de HC, enquanto foram identificadas mutações no PAX-8 em cinco recém-nascidos com DT. Embora não envolvidas na DT, mutações inativadoras do TSHR podem produzir espectro de defeitos congênitos oscilando entre hipertirotropinemia com eutireoidismo e hipotireoidismo com hipoplasia glandular. A clonagem dos genes envolvidos na biossíntese dos hormônios tireóideos, como o da tireoperoxidase (TPO) e tireoglobulina (Tg), permitiu a identificação de mutações responsáveis por alguns casos de bócio e hipotireoidismo decorrente de defeito de incorporação de iodeto ou anormalidades na síntese de Tg. Recentemente, foi demonstrada a base molecular do defeito de transporte ativo de iodeto e da síndrome de Pendred, respectivamente, devidas a mutações no gene NIS (simportador de sódio e iodeto) e no gene PDS (pendrina). Em conclusão, grande parte dos pacientes com HC e DT não tem esclarecida, ainda, a causa molecular desta síndrome. ABSTRACTCongenital hypothyroidism (CH) occurs in 1/3000-4000 neonates worldwide and may be classified as permanent or transient. Primary CH accounts for the majority of affected children, while secondary and tertiary CH are rare. In iodine-sufficient countries, thyroid dysgenesis (TD) is the most frequent cause of CH. Hereditary inborn errors of thyroid hormonogenesis account for about 10-20% CH children. Environmental, genetic and autoimmune factors have been implicated in the etiology of CH, but in the majority of cases the cause of TD remains to be clarified. Candidates for playing a pathogenetic role in TD are genes involved in thyroid gland ontogeny, such as those of thyroid transcription factors TITF1, TITF2, PAX-8 and the TSH-receptor (TSHR). No abnormality in the TITF1 gene has yet been found in CH, while mutations in the PAX-8 gene were identified in at least 5 neonates with TD. Loss of function mutations of the TSHR gene, although not involved in TD, may produce a spectrum of congenital defects ranging from euthyroid hyperthyrotropinemia to overt hypothyroidism with a hypoplastic gland. The cloning of genes implicated in the biosynthesis of thyroid hormones, such as those of thy-

Prevalência de sintomas otoneurológicos em indivíduos com hipotireoidismo congênito: estudo piloto

“…Os sintomas auditivos no hipotireoidismo adquirido podem ocorrer de forma isolada ou associada à vertigem e ao zumbido 14 e são relativamente frequentes, podendo apresentar curso crônico e indicar caráter permanente da doença 15 o que pode ser sugestivo de comprometimento no conjunto dos sistemas coclear e vestibular 16 , tal como a gravidade moderada ou severa do hipotireoidismo 10 . Embora os achados citados para a forma adquirida da doença sejam importantes para o entendimento da ação dos HTs no sistema auditivo e vestibular dos seres humanos, eles não podem ser correlacionados diretamente com HC devido ao fato de os efeitos deletérios da deficiência desses hormônios em idades precoces Os efeitos das disfunções da glândula tireoidiana no ouvido interno são pouco explorados, porém sabe-se que tanto a porção anterior quanto a porção posterior do ouvido interno, bem como as vias centrais, podem estar afetadas nesses distúrbios 3,10,11 .…”

Incidence of congenital hypothyroidism in the city of Uberaba/Minas Gerais and etiological evaluation of the affected subjects

“…Thyroid organogenesis and hormonogenesis and the structuring of the hypothalamic-pituitary-thyroid axis are essential early steps of embryonic life (3,4,6). As the amount of TH that crosses the placenta is not sufficient to meet the needs of the fetus, fetal synthesis and secretion are important during the course of the gestation.…”

Topologia do simportador tireoideano sódio/iodeto

“…As anormalidades congênitas da tireoide envolvem tanto o aumento da síntese de hormônios tireoideanos quanto seu decréscimo, definindo assim o hipertireoidismo e o hipotireoidismo congênito, respectivamente 31 .…”

“…O hipotireoidismo congênito (HC) acomete cerca de 1/3.000-4.000 crianças nascidas, compondo um dos distúrbios pediátricos mais comuns 32 . Pode manifestar-se como primário, quando afeta a tireoide propriamente dita (condição que afeta a maioria das crianças); secundário, quando o distúrbio se situa na adeno-hipófise; e terciário, quando o hipotálamo é a área afetada, sendo essa última a patalogia menos comum 31 .…”

“…As causas das anormalidades congênitas da tireoide incluem: a) mutações em fatores de transcrição como, por exemplo, TTF1, TTF2 e PAX8, que são indispensáveis ao desenvolvimento e migração da glândula tireoide 31,33 ; b) mutações no receptor de TSH, caso em que as mutações causadoras do defeito comprometem os dois alelos, e o fenótipo caracteriza-se por altas concentrações plasmáticas de TSH; c) mutações que envolvem a síntese, secreção ou reciclagem de hormônios tireoideanos (cerca de 15% dos casos de HC); e d) mutações que envolvem o NIS, sendo a causa mais rara de HC 31 .…”