A large amount of clinical and experimental data suggest the involvement of
neurotrophins, in particular the brain-derived neurotrophic factor (BDNF), in
depression pathogenesis. However, the therapeutic use of BDNF is limited
because of its instability in biological fluids, poor blood-brain barrier (BBB)
permeability, and the presence of side effects. A low-molecular-weight mimetic
GSB-106, which is a substituted dimeric dipeptide
bis(N-monosuccinyl-L-seryl-L-lysine)hexamethylenediamide, was
designed and synthesized based on the BDNF fourth loop structure at the V.V.
Zakusov Institute of Pharmacology (RAMS). GSB-106 was found to exhibit an
antidepressant activity in various models of depressive-like state when
administered intraperitoneally to outbred mice and rats. An effect for the
substance, when administered daily for 4–5 days, was detected in the
Porsolt forced swimming test (0.1 and 1.0 mg/kg) and in the tail suspension
test in mice (1.0 and 1.5 mg/ kg). An effect for GSB-106 at doses of 0.1 and
0.5 mg/kg was observed after a single application in experiments on rats in the
Nomura water wheel test. The obtained evidence supports the hypothesis on the
involvement of BDNF in the pathogenesis of various depression conditions, thus
opening prospects for searching for new original antidepressants.
Недавно в НИИ фармакологии имени В. В. Закусова был сконструирован и синтезирован замещенный дипептид этиловый эфир N-фенилацетилглицил-L-пролина (ГЗК-111), метаболизирующийся in vivo до цикло-пролилглицина (ЦПГ), идентичного эндогенному циклонейропептиду. ГЗК-111 при внутрибрюшинном введении грызунам обладал всеми активностями, характерными для ЦПГ (ноотропной, анксиолитической, антигипоксической, нейропротективной и анальгетической) в дозах от 0,1 до 5 мг/кг. В настоящей работе показано, что ГЗК-111 сохраняет фармакологические эффекты и при пероральном введении. Антигипоксическую активность ГЗК-111 при пероральном введении проявляет в дозах 10 и 30 мг/кг на мышах на модели гипоксии с гиперкапнией. Анксиолитическую активность ГЗК-111 при пероральном введении проявляет в дозе 40 мг/кг на крысах в тесте приподнятого крестообразного лабиринта. Сохранение фармакологических эффектов замещенного дипептида ГЗК-111 при пероральном использовании важно для его развития в качестве нового потенциального препарата для лечения хронических заболеваний.
Представлен дизайн новых производных 4-фенилпирролидона на базе структур рацетамов, сочетающих ноотропное и противосудорожное действие. Осуществлен синтез соединений предложенной группы с использованием 4-фенилпирролидона и ароматических аминов. Изучена противосудорожная активность новых веществ и проведен анализ связи структура — действие. Наиболее выраженную активность проявляет 2,6-диметиланилид (2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты в дозах 2,5 – 5,0 мг/кг, который во всех тестах превосходит препарат сравнения левитирацетам в дозах 2,5 – 600 мг/кг и обладает отчетливой ноотропной активностью, сопоставимой с активностью эталонного ноотропного препарата пирацетама в дозе 400 мг/кг.