Recebido em 6/1/10; aceito em 7/5/10; publicado na web em 24/8/10 P-GLYCOPROTEIN AND MULTIDRUG RESISTANCE: STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS OF MODULATORS. Multidrug resistance, MDR is a major obstacle for cancer chemotherapy. MDR can be reversed by drugs that vary in their chemical structure and main biological activity. Many efforts have been done to overcome MDR based on studies of structure-activity relationships and in this review we summarize some aspects of MDR mediated by P-glycoprotein (P-gp), as the most experimentally and clinically tested form of drug resistance. The most significant MDR mechanisms revealed until now are shortly discussed. Physicochemical and structural properties of MDR modulators, measures of the MDR reversal, and QSAR studies are included.Keywords: P-glycoprotein; multidrug resistance; modulators.
INTRODUÇÃOUm dos maiores obstáculos para o sucesso da quimioterapia no tratamento de alguns tipos de neoplasias é o desenvolvimento, por parte das células tumorais, do fenômeno de resistência aos fármacos utilizados, não havendo resposta ao tratamento 1 em cerca de 90% dos casos de câncer metastático. A resistência à quimioterapia é responsável pelo insucesso no tratamento. São reconhecidos dois tipos de resistência: a intrínseca, quando não há resposta mesmo no primeiro ciclo do tratamento, e a adquirida, quando surge no segundo ciclo (pós-terapia).
2,3Dada a importância do fenômeno de resistência procuramos nesta revisão reunir os resultados de vários estudos centrados na compreensão do fenômeno, no estabelecimento das relações estrutura-atividade de agentes moduladores da resistência e na evolução da geração destes agentes. As medidas de atividade moduladora e ensaios biológicos relacionados à investigação de novos moduladores também estão citados nesta revisão.A resistência a múltiplas drogas (MDR) é um caso de resistência adquirida, observada em células tumorais, in vivo e in vitro, que consiste na ausência de resposta aos quimioterápicos, tanto àquele que foi utilizado inicialmente, quanto a outros empregados como alternativa. Uma das características mais intrigantes da MDR é que os quimioterápicos envolvidos não têm analogia estrutural nem farmacológica como, por exemplo, a vimblastina, que é um alcaloide bisindólico, e a doxorrubicina, que é uma antraciclina. 4 A Figura 1 apresenta alguns quimioterápicos frequentemente envolvidos no fenômero de resistência a múltiplas drogas.Este fenômeno de resistência a múltiplas drogas pode estar relacionado a uma série de fatores que não são plenamente compreendidos. Os principais fatores envolvidos são o transporte da droga através da membrana plasmática, 5 alteração nas enzimas-alvo, 6 alteração no metabolismo da droga, 7 aumento na reparação do DNA 8 e incapacidade para sofrer apoptose. 9 Dentre estes, o primeiro é a principal forma de resistência e está relacionado com a presença de, no mínimo, três bombas que transportam ativamente o quimioterápico para fora da célula (bombas de efluxo).
10Linhagens celulares que apresentam fenótipo de re...
