Recebido em 22/2/07; aceito em 6/9/07; publicado na web em 9/4/08 GLUTATHIONE AND RELATED ENZYMES: BIOLOGICAL ROLES AND IMPORTANCE IN PATHOLOGICAL PROCESSES. Glutathione (GSH) and related enzymes are pivotal for the normal functioning of several important biological processes. In this review we discuss the biosynthesis and the catalytic cycles of glutathione as well as the major GSH-related enzymes. We also present how glutathione and enzymes are involved in cancer and the chromatographic and non-chromatographic methods used to analyze glutathione and/or its derivatives.Keywords: glutathione; oxidative stress; cancer. INTRODUÇÃOA glutationa (GSH, 1, Figura 1), possui papel central na biotransformação e eliminação de xenobióticos e na defesa das cé-lulas contra o estresse oxidativo.1 Este tripeptídeo é encontrado intracelularmente em altas concentrações, essencialmente em todos os organismos aeróbicos. Nota-se a ligação γ-peptídica pouco usual, a presença da porção γ-glutamil e do grupo α-carboxilato livre prevenindo a hidrólise da GSH pelas peptidases celulares que degradam outros peptídeos pequenos. A GSH é o mais abundante tiol celular de baixa massa molecular; a sua concentração é ~ 2mM e mais de 10 mM em eritrócitos humanos e hepatócitos, respectivamente.1 Face à potencialidade de inibidores das enzimas relacionadas à GSH como alvo para o desenvolvimento de substâncias candidatas a fármacos, nesta revisão serão apresentados aspectos importantes do papel fisiológico da glutationa (GSH) e sua implicação em patologias. Considerando esta abordagem, ênfase especial será dada às glutationas transferase e redutase. Uma vez que a investigação do envolvimento da GSH em processos fisiopatológicos requer sua detecção e quantificação em diferentes matrizes, também serão abordados os principais métodos de análise deste tripeptídeo e derivados.Muitas das reações da GSH envolvem o grupo sulfidrila (SH), altamente polarizável, tornando-o um bom nucleófilo para reações com compostos químicos eletrofílicos. Esta habilidade de doar elé-trons a outros compostos também faz da glutationa um bom redutor. A combinação de sua abundância nos organismos aeróbicos e das propriedades químicas do grupo sulfidrila suporta a proposta de que a GSH surgiu na evolução bioquímica como uma proteção contra espécies reativas de oxigênio e compostos eletrofílicos gerados por processos oxidativos, tanto no organismo quanto no ambiente em que este vive. BiossínteseA biossíntese da GSH ocorre no meio intracelular (exceto em células epiteliais), pela ação consecutiva de duas enzimas. Na primeira reação, é formada uma ligação peptídica entre os aminoácidos glutâmico (2, Figura 2) e cisteína (3), catalisada pela enzima γ-glutamilcisteína sintetase, levando à γ-L-glutamil-L-cisteína (4). Este dipeptídeo é então ligado à glicina pela ação da glutationa sintetase. Estas etapas requerem ATP e Mg +2 . A γ-glutamilcisteína sintetase sofre regulação pela GSH através de um feedback negativo, o que previne a produção excessiva desta ou o acúmulo do intermediário...
Recebido em 6/1/10; aceito em 7/5/10; publicado na web em 24/8/10 P-GLYCOPROTEIN AND MULTIDRUG RESISTANCE: STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS OF MODULATORS. Multidrug resistance, MDR is a major obstacle for cancer chemotherapy. MDR can be reversed by drugs that vary in their chemical structure and main biological activity. Many efforts have been done to overcome MDR based on studies of structure-activity relationships and in this review we summarize some aspects of MDR mediated by P-glycoprotein (P-gp), as the most experimentally and clinically tested form of drug resistance. The most significant MDR mechanisms revealed until now are shortly discussed. Physicochemical and structural properties of MDR modulators, measures of the MDR reversal, and QSAR studies are included.Keywords: P-glycoprotein; multidrug resistance; modulators. INTRODUÇÃOUm dos maiores obstáculos para o sucesso da quimioterapia no tratamento de alguns tipos de neoplasias é o desenvolvimento, por parte das células tumorais, do fenômeno de resistência aos fármacos utilizados, não havendo resposta ao tratamento 1 em cerca de 90% dos casos de câncer metastático. A resistência à quimioterapia é responsável pelo insucesso no tratamento. São reconhecidos dois tipos de resistência: a intrínseca, quando não há resposta mesmo no primeiro ciclo do tratamento, e a adquirida, quando surge no segundo ciclo (pós-terapia). 2,3Dada a importância do fenômeno de resistência procuramos nesta revisão reunir os resultados de vários estudos centrados na compreensão do fenômeno, no estabelecimento das relações estrutura-atividade de agentes moduladores da resistência e na evolução da geração destes agentes. As medidas de atividade moduladora e ensaios biológicos relacionados à investigação de novos moduladores também estão citados nesta revisão.A resistência a múltiplas drogas (MDR) é um caso de resistência adquirida, observada em células tumorais, in vivo e in vitro, que consiste na ausência de resposta aos quimioterápicos, tanto àquele que foi utilizado inicialmente, quanto a outros empregados como alternativa. Uma das características mais intrigantes da MDR é que os quimioterápicos envolvidos não têm analogia estrutural nem farmacológica como, por exemplo, a vimblastina, que é um alcaloide bisindólico, e a doxorrubicina, que é uma antraciclina. 4 A Figura 1 apresenta alguns quimioterápicos frequentemente envolvidos no fenômero de resistência a múltiplas drogas.Este fenômeno de resistência a múltiplas drogas pode estar relacionado a uma série de fatores que não são plenamente compreendidos. Os principais fatores envolvidos são o transporte da droga através da membrana plasmática, 5 alteração nas enzimas-alvo, 6 alteração no metabolismo da droga, 7 aumento na reparação do DNA 8 e incapacidade para sofrer apoptose. 9 Dentre estes, o primeiro é a principal forma de resistência e está relacionado com a presença de, no mínimo, três bombas que transportam ativamente o quimioterápico para fora da célula (bombas de efluxo). 10Linhagens celulares que apresentam fenótipo de re...
The Zn(II) center in the dicationic complex of the title compound, [Zn(C(10)H(7)N(3)S)(3)](NO(3))(2)·0.5C(2)H(5)OH·H(2)O, is in a distorted octahedral environment with imperfect noncrystallographic C(3) symmetry. Each 2-(1,3-thiazol-2-yl)-1H-benzimidazole ligand coordinates in a bidentate manner, with the Zn-N(imidazole) bond lengths approximately 0.14 Å shorter than the Zn-N(thiazole) bond lengths. Charge-assisted hydrogen bonds connect cations, anions and water molecules. A lattice void is occupied by an ethanol solvent molecule disordered about a crystallographic inversion center and π-stacking is observed between one type of symmetry-related benzene rings.
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